COVID-19: болезнь и выздоровление

Автор:
Редактор
– 08.07.2020Рубрики: Естествознание, Медицина
Новый коронавирус отличается резкой дихотомией течения и исхода болезни, очень лёгкое, почти бессимптомное и, наоборот, крайне тяжёлое, с плохой перспективой и разнообразными...

Print Friendly Version of this pagePrint Get a PDF version of this webpagePDF

Клетка (зеленая) в окружении вирионов SARS-CoV-2 (розовые). Многочисленные выросты клетки говорят о том, что она находится на конечной стадии апоптоза — программируемой клеточной смерти — и скоро будет фрагментирована. Заражение клетки вирусом — один из поводов для апоптоза. Раскрашенная фотография, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, с сайта npr.org

Клетка (зеленая) в окружении вирионов SARS-CoV-2 (розовые). Многочисленные выросты клетки говорят о том, что она находится на конечной стадии апоптоза — программируемой клеточной смерти — и скоро будет фрагментирована. Заражение клетки вирусом — один из поводов для апоптоза. Раскрашенная фотография, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, с сайта npr.org

От публикатора: Новый коронавирус отличается резкой дихотомией течения и исхода болезни, очень лёгкое, почти бессимптомное и, наоборот, крайне тяжёлое, с плохой перспективой и разнообразными осложнениями, в т.ч. диабет, кишечные и неврологические. Приводятся материалы, какие физиологические механизмы определяют первое или второе, что, как и когда «переводит стрелку» между ними.

COVID-19: что мы знаем и чего не знаем

Содержание

«Биомолекула» продолжает отвечать на вопросы, связанные с эпидемией коронавируса SARS-CoV-2, и на этот раз рассматривает вирус с точек зрения биологии, медицины и фармацевтической индустрии. Для этого мы проконсультировались с шестью экспертами в этих областях…

Если в предыдущей статье [1] мы рассматривали бытовые вопросы, в целом направленные на превентивные меры борьбы с вирусом , то сейчас мы ищем ответы на вопросы медицинского и биологического характера, но находим их не всегда. Читайте ниже о том, что же уже известно научному сообществу, а насчет чего еще ясности пока нет.

Ситуация с коронавирусом столь актуальна в эти дни, что мы открыли на «Биомолекуле» новый раздел SARS-CoV-2, а также публикуем уже четвертый материал по этой теме. Первые три вот такие: «2019-nCoV: очередной коронованный убийца?» [2], «Хроника распространения SARS-CoV-2» [3] и «COVID-19: отвечаем на вопросы» [1]. Эта статья уже четвертая и, может статься, не последняя…

1. Откуда взялся SARS-CoV-2?

Китайское правительство сообщило о первых случаях «пневмонии неизвестной этиологии» в Ухане 31 декабря, но вирус появился в Китае на несколько недель раньше.

В январе количество случаев заражения в Китае начало быстро нарастать, в стране ввели карантин в нескольких крупных городах [4]. Параллельно вирус стал распространяться сначала по разным частям региона (китайские специальные административные регионы Гонконг и Макао, Тайвань, Япония, Корея, Сингапур), затем первые случаи обнаружили в США и Европе (во Франции). Сейчас уже несколько недель как именно Европа стала эпицентром эпидемии. Ситуация же в Китае стабилизируется, и власти заявили, что жесткий карантин в Ухане планируется снять 8 апреля. Тем не менее есть вероятность наступления второй волны заболевания, как случилось, например, в Гонконге (китайском SAR): туда возвращаются его жители, которые не могли вернуться раньше из-за карантина, и завозят вирус снова. Подробно об истоках вируса и хронике эпидемии «Биомолекула» уже писала [2], [3].

Команда исследователей показала, что геном вируса, выделенного у группы пациентов с атипичной пневмонией после посещения Уханя, на 89% совпадает с вирусом летучих мышей SARS-like-CoVZXC21 и на 82% — с человеческим вирусом SARS-CoV [5], эпидемия которого случилась в 2002–2004 годах. По этой причине вирус получил название SARS-CoV-2 [6]. Также геном вируса совпадает на 96% с геномом вируса летучих мышей RaTG13 (GenBank Sequence ID: MN996532.1)

Если у вас возникают сомнения в естественном происхождении вируса, ознакомьтесь с постскриптумом к этой статье.

2. Что особенного в этой эпидемии?

Стоит отметить, что эпидемии и даже пандемии случаются с человечеством довольно регулярно (о некоторых из них «Биомолекула» писала: «Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей “испанки”» [7]), и переход вируса с животного на человека — тоже не редкость. Например, если даже вспомнить недавние случаи, вирус Зика передается через укус комара [8]; вирусы, вызывающие другие опасные заболевания SARS и MERS, попали к человеку через мясо диких животных (природные носители этих вирусов — летучие мыши); названия птичьего и свиного гриппов говорят сами за себя; заразиться вирусом Эбола можно при контакте с естественными жидкостями из организмов, например, обезьян, которые в свою очередь подхватили вирус от крылановых [9]. Но есть ли что-то необычное в эпидемии SARS-CoV-2?

«Особенность в том, что она случилось в XXI веке, — комментирует вирусолог Андрей Летаров. — Существенно изменились возможности человечества по борьбе с такими инфекциями. Изменились и этические установки: принято считать, что сейчас жизнь отдельного человека стала более важной ценностью для общества, чем, например, в XX веке. И можно предположить, что в середине XX века на такую эпидемию мало бы внимания обратили, лишь потом в семейных преданиях говорили бы, что “когда твоя бабушка была молодая, ходила какая-то страшная болезнь”.

Если сейчас не делать вообще ничего по предотвращению эпидемии, то потери, в сухом бухгалтерском подсчете, не будут очень большими, по сравнению с ежегодной смертностью от других причин. Биологически ничего экстраординарного в этой эпидемии нет.

Возможно, на мой взгляд, особенностью этого вируса является то, что для заражения нужно совсем небольшое его количество. Это рассуждение основано на том, что при таких симптомах люди продуцируют мало инфекционных аэрозолей (из чего можно было бы сделать вывод, что передаваться вирус должен не очень хорошо), но коэффициент R0 [«базовая способность к размножению», среднее количество людей, которых может заразить один носитель вируса — прим. автора] при этом больше двух. Основной способ передачи вируса, как указывает ВОЗ, — контактный или капельно-контактный, значит, “доза” вируса, необходимая для заражения, низка. И это объясняет также и проблемы с диагностикой: концентрация вируса в разных биологических жидкостях больного довольно низка, и обнаружить его может быть сложно».

Сейчас никто не знает, сколько будет продолжаться эпидемия SARS-CoV-2, но, предположительно, вспышки заболеваемости могут продолжаться в зимний сезон и после основной эпидемии [10]. Еще некоторые предположения о том, какие биологические особенности нового коронавируса «помогли» ему вызвать такую глобальную эпидемию, можно прочесть в статье Why the coronavirus has been so successful [11].

3. Сколько штаммов вируса выявлено и что это значит?

В статье в National Science Review от 3 марта 2020 года ученые при анализе 103 геномов вируса выделили два штамма: типа L и типа S, причем указали, что более агрессивный L мутировал из S [12]. Позднее они сделали апдейт: употребление термина «агрессивный» было неверным и вводящим в заблуждение (misleading). Сейчас, даже после анализа гораздо большего количества сиквенсов, все еще трудно точно сказать, насколько значимы различия штаммов коронавируса для течения и исхода COVID-19. Возможно, чтобы окончательно ответить на этот вопрос, понадобится немало времени.

«SARS-CoV-2 — это РНК-содержащий вирус, который в силу особенностей своего воспроизводства достаточно часто подвергается мутациям, — рассказывает вирусолог Андрей Летаров. — Уже сейчас наблюдается несколько десятков различных генетических линий вируса, причем их филогения (родственные отношения) хорошо коррелирует с местом выделения изолятов, то есть распространение вируса по планете происходит в масштабах времени, сопоставимых с накоплением генетических изменений в его геноме. Однако не все мутации имеют сколько-нибудь существенное значение. В определенной обстановке та или иная мутация может иметь больший репродуктивный успех, и тогда этот вариант получит большее распространение в определенной местности. И тогда мы сможем говорить о появлении нового штамма. Важно, чтобы это были не просто отличия по последовательности, но и отличия, которые сопряжены с изменением экологически важных свойств вируса, например, его контагиозности или тяжести заболевания, которое он вызывает.

Я, как и другие биологи, надеюсь, что варианты вируса, которые дают менее заметные проявления, будут приобретать большее распространение в популяции. Например, сейчас, на волне психического напряжения, связанного с эпидемией, люди стали гораздо серьезнее относиться к симптомам ОРВИ, и если раньше можно было наплевать на кашель и небольшую температуру и пойти работать, то сейчас люди всё меньше и меньше начинают так себя вести, значит, меньше заражают окружающих, и вирус медленнее распространяется. Поэтому логично предположить, что если появится вариант вируса, который дает менее выраженные клинические симптомы, которые люди не очень замечают, то это обещает вирусу больший репродуктивный успех, поскольку его “задача” — не убить как можно больше людей, а распространиться как можно более широко. Поэтому есть основания считать, что в данной ситуации по мере развития эпидемического процесса будут появляться такие формы вируса, заражение которыми будет проявляться всё меньше и меньше. Чем больше людей переболеет, включая тех, кто перенесет инфекцию бессимптомно, тем больше будет коллективный иммунитет [о нем мы поговорим ниже — прим. автора] и тем скорее это все закончится.

В целом, сейчас вообще не стоит особо обращать внимание на информацию о количестве штаммов: пока прошло мало времени с начала эпидемии, мы толком не знаем, какие свойства разных типов вируса есть и какие будут найдены».

4. Что происходит с вирусом SARS-CoV-2 в организме?

Наглядно попадание вируса в клетку, образование новых вирионов и распространение вируса по организму показано поэтапно на рисунке 1 с использованием графики The New York Times.

2831-01a.zarazhenie-SARS-CoV-2

Рисунок 1а. Заражение SARS-CoV-2 клеток человека. SARS-CoV-2 проникает в организм через нос, рот или глаза, добирается до дыхательных путей и прикрепляется к альвеолярному эпителию (рецептор коронавируса — ангиотензинпревращающий фермент 2, ACE2) [13]. После того, как рецептор-узнающий белок Spike связывается с рецептором, вирусная частица попадает внутрь клетки путем эндоцитоза.

2831-01b.zarazhenie-SARS-CoV-2

Рисунок 1б. Заражение SARS-CoV-2 клеток человека. Происходит слияние мембранной оболочки вируса с мембраной эндоцитозного пузырька, в результате чего содержимое вириона — РНК и некоторые белки — попадают в цитоплазму.

 2831-01v.zarazhenie-SARS-CoV-2

Рисунок 1в. Заражение SARS-CoV-2 клеток человека. Исполнение генетической программы, записанной на вирусной РНК, приводит к синтезу новых копий вируса.

 

2831-01g.zarazhenie-SARS-CoV-2

Рисунок 1г. Заражение SARS-CoV-2 клеток человека. Вирионы окончательно собираются в аппарате Гольджи.

 

2831-01d.zarazhenie-SARS-CoV-2

Рисунок 1д. Заражение SARS-CoV-2 клеток человека. Новые вирионы наполняются генетическим материалом.

 

2831-01e.zarazhenie-SARS-CoV-2

Рисунок 1е. Заражение SARS-CoV-2 клеток человека. Вирионы выходят из клетки путем экзоцитоза. Они распространяются по организму дальше или выходят с кашлем или чиханием наружу, заражая других людей. Источник How Coronavirus Hijacks Your Cells

Есть основания думать, что новый вирус поражает дыхательные пути меньше, чем SARS-CoV. Рассказывает врач-пульмонолог Василий Штабницкий:

«Учитывая высокую летальность первого SARS и MERS, можно говорить о том, что механизмы повреждения тканей у них схожие. И нам, конечно, крупно повезло, что летальность от SARS второго типа гораздо ниже, иначе паника была бы гораздо более выраженная.

Насчет механизма заражения можно отметить несколько важных моментов. Во-первых, вирус может непосредственно размножаться в альвеолярном эпителии, или альвеолоцитах, и повреждать легочную ткань напрямую. Во-вторых — цитокиновый шторм, массированный выброс воспалительных веществ. Это защитный механизм организма: он борется с инфекцией, выбрасывая различные активные молекулы, но вместо борьбы получается полное уничтожение легких и развитие чего-то вроде септического шока (хотя относительно септического шока у вирусных инфекцией — это очень дискуссионный вопрос).

И третий момент, тоже очень интересный, но не до конца понятный, — это то, как коронавирус взаимодействует с моноцитами: судя по всему, размножается в этих клетках и каким-то образом мешает работе иммунной системы. Возможно, именно с этим связано достаточно длительное течение этой инфекции, быстрое распространение и тот факт, что человек становится заразным не только до возникновения клинических симптомов, но, возможно, остается какое-то время заразен и после выздоровления. Эти особенности, конечно, не играют нам на руку».

Иммунолог Дмитрий Купраш подтверждает, что, согласно литературным данным, при тяжелом течении заболевания наблюдается заражение вирусом моноцитов (что приводит к чрезмерному неспецифическому воспалению), а кроме того — уменьшение количества Т-лимфоцитов (что приводит к иммуносупрессии),

«то есть нечем ни дышать, ни с вирусом бороться».

Пока что подробности того, какие именно структурные характеристики вируса с какими патогенетическими механизмами связаны, еще мало ясны. Например, есть данные, что вирусный белок nsp (nuclear shuttle protein) способен блокировать врожденный иммунный ответ хозяина и что одна из субъединиц гликопротеинов «шипов» оболочки вируса высококонсервативна. В теории и то, и другое можно использовать для создания терапии против вируса. Однако все это требует дополнительных исследований [4].

«Механизмы взаимодействия SARS-CoV-2 с иммунной системой еще недостаточно изучены, — продолжает Дмитрий Купраш. — Как указано в недавнем обзоре в The Lancet [14], особенностью тяжелой коронавирусной инфекции может быть ее усиление за счет взаимодействия Fc-рецепторов иммунных клеток с антителами против S-белка оболочки (Spike — “шип”, тот самый белок, из-за которого частица вируса похожа на корону). Пишут, что антитела против S-белка могут не защищать от инфекции, а, наоборот, помогать проникновению вируса в иммунные клетки. Поэтому при разработке вакцины следует особенно тщательно проводить испытания на животных».

Подробнее про разработку лекарств и вакцин читайте ниже.

5. Какие хронические заболевания повышают риск тяжелого протекания заражения?

Клинический спектр проявлений COVID-19 варьирует от полного отсутствия симптомов до состояний с дыхательной недостаточностью, требующей искусственной вентиляции легких и поддержки в отделении интенсивной терапии, с сепсисом, септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Такие тяжелые состояния случаются, по некоторым оценкам, в 5% случаев , причем преимущественно у пациентов пожилого возраста [4].

Стоит отметить, что те оценки по тяжести симптомов и смертности, которые можно встретить в прессе, возможно, окажутся завышенными, говорят эксперты [15], поскольку часто в расчет берутся только случаи подтвержденного заражения. У большинства же болезнь проходит или бессимптомно, или в мягкой форме, и люди даже не подозревают, что болеют. Количество таких случаев оценить сложно, поскольку для этого требуется массовое и очень надежное тестирование на наличие вируса, а также тестирование на антитела, которое бы показало, переболел человек вирусом или нет.

Какие факторы повышают риски тяжелого протекания заболевания, кроме возраста?

«Достоверно известно, что наличие сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и сахарного диабета (судя по всему, обоих типов, хотя в первую очередь — второго) связано с большим риском для пациента, — говорит Василий Штабницкий. — Банальная гипертония может стать фактором, вредящим пациенту, не говоря уже и о таких заболеваниях как аритмия и ишемическая болезнь сердца. Как это ни парадоксально, дыхательные проблемы не являются главным фактором риска. Респираторные заболевания тоже играют свою роль , но она гораздо более скромная: астма, например, не является фактором риска, судя по той информации, которая у нас есть».

Государственная служба здравоохранения Великобритании и CDC, тем не менее, относят людей с тяжелыми респираторными заболеваниями (муковисцидозом, тяжелой астмой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких и пр.) к группе риска (см. врезку).

[Два других обстоятельства, увеличивающие риск тяжёлого протекания болезни — мужской пол (одно из проявлений эффекта тестостерона как иммуносупрессора, почему подавление его выработки снижает риск) и фрагмент из 6 генов, сцепленных между собой в 3й хромосоме, возможно, заимствованный от неандертальца. Повышенная концентрация кортизола, показывающая стрессированность индивида, также является фактором утяжеления заболевания. Прим.публикатора]

А как особенности иммунной системы влияют на тяжесть заболевания?

«Об этом известно мало, — говорит Дмитрий Купраш, — но можно проводить аналогии с SARS, поскольку наблюдается значительное структурное сходство В-клеточных и Т-клеточных эпитопов двух вирусов. Для SARS-CoV (который после появления SARS-CoV-2 стали называть SARS-CoV-1) показаны ассоциации определенных аллелей главного комплекса гистосовместимости (HLA) обоих классов с тяжестью заболевания. Это отражает тот общий факт, что Т-лимфоциты видят любой вирус “через призму” молекул HLA, и в зависимости от того, какие варианты HLA присутствуют у данного индивидуума, картина будет разной.

Однако имеющихся для SARS-CoV-1 данных недостаточно, чтобы влиять на выбор поведения или стратегии лечения (например, пока не описаны “защитные” аллели, делающие тяжелое течение невозможным). С SARS-CoV-2, вероятно, ситуация будет такой же. Однако если вирус широко распространится в популяции, и будет набрана большая статистика, могут появиться какие-то конкретные рекомендации, касающиеся персональной генетики (хотя мне кажется, что это маловероятно)».

6. Какими методами борются с вирусом сейчас?

Первая стадия борьбы — это идентификация вируса. Симптомы COVID-19 неспецифичны, их можно спутать с заражениями другими вирусами, например, гриппом, риновирусом (вирусом обычной простуды), метапневмовирусом человека (HmPV), респираторно-синцитиальным вирусом (RSV) и другими [4].

Поэтому применяют тесты для однозначного определения именно нового коронавируса (о тестах мы писали в первой части ответов на вопросы [1]). Например, буквально несколько дней назад FDA одобрило тест-систему от Cepheid, результат с помощью которой можно получить всего за 45 минут, причем персоналу не надо проходить специального обучения для проведения тестирования. Также появилось заявление сингапурских ученых о создании теста, который выдает результат и вовсе за 5–10 минут [18].

Специфического лекарства от SARS-CoV-2 еще нет, и врачи лечат болезнь симптоматически (информация суммирована на рис. 2). В тяжелых случаях может понадобиться оксигенотерапия и искусственная вентиляция легких. Как уже было отмечено выше, поражение легких часто является следствием излишней активации иммунной системы — так называемого цитокинового шторма.

«При нем повышается уровень воспалительных цитокинов в крови, в частности, IL-6, — комментирует ситуацию редактор «Биомолекулы» Илья Ясный, руководитель научной экспертизы фармацевтического фонда «Инбио Венчурс». — Поэтому уже применяются антитела против этого цитокина, и компания Roche начала клиническое исследование фазы 3 у пациентов с COVID-19».

В качестве терапии из доступных средств исследуют альфа-интерферон и препарат лопинавир/ритонавир. Потенциально, по выводам, сделанным из доклинических исследований, возможно применение ремдезивира (GS-5734). Это противовирусный препарат, ингибитор РНК-полимеразы, который in vitro оказался эффективен против множества РНК-вирусов и был протестирован на модели MERS-CoV [4], [19], [20].

[Сегодня показана также эффективность дексиметазона: он спасает тяжёлых больных, но вредит всем остальным, и средств против свёртывания крови, т.к. COVID-19 — не только респираторное, но и сосудистое заболевание. Прим.публикатора]

2831-03.preparaty-protiv-SARS-CoV-2

Рисунок 2. Воздействие экспериментальных препаратов, которые могут прерывать цикл репликации нового коронавируса на разных стадиях. На рисунке указан препарат камостата мезилат; остальные подробности — в тексте.

Исследования в Китае показывают, что эффективен и «приемлемо безопасен» (acceptable safety) оказался старый препарат для лечения малярии хлорохинфосфат [21]. Хотя это лекарство еще не одобрено для лечения COVID-19, в США компании Novartis, Mylan и Teva передают миллионы этих таблеток американским больницам и стараются наладить производство хлорохина и гидроксихлорохина на своих заводах [дальше был скандал, связанный с тем, что статьи о его неэффективности и опасности, опубликованные в The Lancet и Science, вызвавшие запрет клинических испытаний гидроксихлорохина, оказались отозванными из-за использования некачественной базы данных, ещё и предоставленной некомпетентной фирмой (одно из негативных последствий нынешней коммодификации науки). Скорей всего, это стало следствием политического заказа против Трампа. Сейчас к клиническим испытаниям  снова вернулись. Прим.публикатора].

Дополнительно об использовании старых лекарств в борьбе с новой эпидемией можно прочесть в статье How scientists are working 24/7 looking for old drugs that might treat COVID-19 [22].

«Разработка нового лекарства с нуля занимает лет восемь в среднем, в экстренной ситуации можно немного ускорить этот процесс, — говорит Илья Ясный. — Поэтому первое, за что все берутся, — это перепозиционирование существующих лекарств. (В новой статье Nature The pandemic pipeline [23] прекрасно описана ситуация с разработкой лекарств.) В этом направлении ведутся исследования японского фавипиравира, но результат пока неясен [в Китае его уже одобрили к использованию еще в середине февраля — прим. автора].

Только что было опубликовано французское исследование гидроксихлорохина в сочетании с азитромицином [24]. В группе, где пациенты получали комбинацию препаратов, на первый взгляд исходы были очень хорошие. Однако при внимательном рассмотрении публикации оказалось, что проведение исследования есть за что покритиковать: например, не были учтены пациенты, которые выбыли из исследования по разным причинам (среди них были и смертельные случаи). В общем, в достоверности данных можно усомниться, и рекомендовать эту комбинацию еще рано.

Большое возмущение вызвал и твит Дональда Трампа (рис. 3), где он призывает всех срочно принимать это сочетание препаратов. Такая комбинация в целом довольно токсична, поэтому всем точно не надо ее принимать в целях профилактики. В качестве терапии — может быть, если это будет доказано в дополнительном исследовании».

2831-02.tvit-Trampa

Рисунок 3. Твит Дональда Трампа, предлагающий использовать неодобренную и непроверенную комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина, уже разошелся в интернете с шуточками, что фарма проплатила рекламу у известного блогера. Тем не менее некомпетентные рекомендации от такого публичного лица приводят к серьезным последствиям — подробности в тексте.

Некомпетентность и поспешность американского президента уже дала плоды: в Аризоне зафиксировали смерть от приема хлорохинфосфата [25]. Семейная пара, слушавшая выступление президента, где он упомянул «действенность» препарата, решила смешать с содовой хлорохин, который они использовали в качестве лекарства для аквариумных рыбок. В результате муж умер, а женщина была госпитализирована, но выжила.

«Мы просто боялись заболеть»,

— прокомментировала она.

Также отравления хлорохинфосфатом отмечены в Нигерии [26].

7. Что является наиболее вероятными мишенями для будущих терапий?

Проблема с разработкой новых лекарств в первую очередь заключается в том, что новый вирус пока что плохо изучен, а значит, нам мало известно о мишенях на самом вирусе, на которые можно направить лекарства. Однако лекарства можно направлять и на мишени на клетках человека! Среди потенциальных кандидатов — ACE2, о котором шла речь выше (вирус связывается с этой молекулой на поверхности клетки), или фермент фурин, который необходим для размножения вируса [27].

О том, что такое лекарственная мишень и как ее найти, рассказывает статья «Поиск лекарственных мишеней» [28], опубликованная в рамках спецпроекта «Современные лекарства».

«Сейчас появилось более 20 различных разработок, — рассказывает Илья Ясный. — Среди них, например, моноклональные антитела, которые бы, например, препятствовали проникновению вируса в клетку; РНК-препараты, которые могли бы интерферировать с вирусной репликацией и вообще жизненным циклом вируса [то есть подавлять репродукцию вируса — прим. автора]. До появления таких препаратов на рынке тоже в самом лучшем случае пройдет года три. Как и в случае вакцин, помимо доклинических и клинических исследований, параллельно ведется фармацевтическая разработка процессов получения и контроля качества продукта. Она очень сложна, полна неожиданностей — в любой момент может что-то пойти не так. Сама по себе фармацевтическая разработка занимает месяцев 18, если все идет хорошо».

8. Как обстоят дела с вакциной?

«Теоретически, вакцины — это системное решение кризиса, — рассказывает Антон Гопка, генеральный партнер биотехфонда ATEM Capital, член Консультационного совета Национального института рака США, декан факультета itmotech Университета ИТМО. — Уже сейчас, согласно списку ВОЗ, ведется более 40 разработок. Две компании уже начали клинические исследования первой фазы: Moderna в США и CanSino Biologics в Китае».

«Разрабатываемые вакцины относятся к разным типам, — комментирует Илья Ясный. — На стадии доклинических испытаний находятся вакцины, которые используют ослабленные вирусы, субъединицы вируса. Например, в университете Пастера во Франции собираются использовать ослабленный вирус кори с антигеном коронавируса на поверхности. В России о начале работы над вакцинами заявили “Биокад” и “Вектор”. Китайские вакцины, которые сейчас входят в фазу клинических исследований, используют геномодифицированный аденовирус, выставляющий на своей поверхности белок коронавируса».

В компании Moderna же делают вакцину на основе мРНК.

«Этот подход не валидирован — таких вакцин вообще нет. Поэтому трудно сказать, насколько он будет успешен»,

— говорит Илья Ясный. Кстати, именно такой подход, по заявлениям, был выбран и «Биокадом». Эксперты единогласны, что в «нормальном темпе» подобная разработка занимает около десяти лет, и сокращение этой цифры даже до нескольких лет потребует больших усилий.

«Во время пандемии такие разработки будут вестись в экстренном режиме, — комментирует Антон Гопка. — Но по словам главы Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США Энтони Фаучи, первые результаты по эффективности вакцин мы сможем увидеть в самом оптимистичном сценарии в течение года-полутора. И я склонен согласиться с господином Фаучи, который вынужден регулярно в последние дни публично оппонировать Дональду Трампу, которому больше нравятся сроки в месяцы, чем в годы.

Наглядный пример таких “ускоренных” разработок — история с вакциной против лихорадки Эбола. Разработок тоже было несколько десятков, а одобрена только одна вакцина от Merck в декабре прошлого года. Напомню, что она была впервые синтезирована учеными из канадского агентства здравоохранения еще в 2003 году. При этом предыдущие патогенные коронавирусы SARS и MERS так и остались без вакцин, потому что эти вспышки инфекций не оказались устойчивыми и достаточно быстро затухли».

«Если говорить про территорию ICH [The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use — Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для человека — прим. автора], то есть про страны со строгой регуляцией разработки новых препаратов и вакцин, то крайне маловероятно, что получится что-то сделать быстро, — соглашается Илья Ясный. — При неизменном вирусе даже оценка в полтора года — это очень оптимистичный срок, проверки должны идти очень гладко, всё должно получаться с первого раза, а так никогда не бывает».

Кроме того, по мнению нашего эксперта, нельзя обойти стороной вопрос масштабирования, поскольку сразу потребуется производить препарат миллионами доз. CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations — Коалиция по инновациям в области обеспечения готовности к эпидемиям) подсчитала, что им нужно примерно $2 млрд на то,

«чтобы увеличить шансы найти эффективную вакцину, которая может быть готова к лицензированию или использованию».

«Ситуация с COVID-19 не настолько острая, чтобы пренебрегать необходимыми стадиями клинических испытаний, — добавляет Дмитрий Купраш, — поэтому вакцины, пригодные для широкого применения, появятся никак не раньше, чем через год, то есть даже не к следующей сезонной вспышке (если она будет), а в лучшем случае через одну. Даже если посмотреть на вебсайт Moderna, то видно, что ни один из продуктов их линейки пока не продвинулся дальше второй стадии клинических испытаний, так что практических результатов надо будет подождать, и в любом случае никакого влияния на нынешнюю эпидемию они точно не успеют оказать.

Про разработки вакцины российским государственным центром “Вектор” ничего определенного не могу сказать, — продолжает Дмитрий Купраш, — кроме того, что там работают разумные квалифицированные люди, которые ни законы природы, ни медицинские нормы нарушать не будут. Поэтому влияние их вакцинных разработок на текущую эпидемию также будет равно нулю».

Илья Ясный, напротив, считает, что в России или Китае можно представить ситуацию, когда будет заявлено о проведении клинического исследования за пару месяцев, после чего вакцину выпустят на рынок.

«Но в таком случае у мирового сообщества не будет доверия к качеству продукта и проведенных исследований»,

— добавляет эксперт [29–31].

Возникает резонный вопрос: если разработка вакцины занимает так много времени, какая вероятность, что когда их все-таки выпустят на рынок, они не понадобятся (эпидемия закончится) или понадобятся в меньших количествах?

«Математические модели показывают [10], что вероятность того, что вирус будет полностью элиминирован, есть, но есть и вероятность того, что он станет сезонным, как грипп, — комментирует Илья Ясный. — Два ближайших родственника SARS-CoV-2 не вызывают долговременный иммунный ответ, он пропадает примерно через год. Таким образом, не исключено, что потребуется вакцинировать как можно больше людей. Кроме того, на самом деле, и вакцина может не получиться, поэтому так актуальна параллельная разработка множества подходов».

[Сейчас показано, что и на этот коронавирус иммунный ответ нестойкий и у людей, и у обезьян. Однако иммунная система, «знакомая» со старыми коронавирусами, может узнавать и новый. Прим.публикатора]

9. Какие стратегии применяют сейчас государства для защиты от эпидемии?

Но что же происходит сейчас? Большинство стран при резком возрастании количества случаев заболевания выбирали методы строгого карантина [32]. Про Китай речь уже шла [33]. В Италии, например, с 10 марта как минимум до 3 апреля ограничено передвижение людей без весомой причины [34]; закрылись школы, музеи, кинотеатры, театры и другие подобные заведения, как и большинство магазинов (кроме продуктовых и аптек); запрещены любые собрания в общественных местах. Похожие меры были предприняты во Франции.

В Великобритании, напротив, после первичной оценки ситуации власти решили, что распространение вируса уже не остановить, и поэтому надо направить всё внимание на защиту уязвимых групп населения. Так, несколько недель правительство давало только рекомендации по сокращению социальных контактов, избеганию общественного транспорта и работе из дома. Отказ от более строгих мер мотивировался стремлением попытаться развить коллективный иммунитет против вируса. Однако строгий карантин все же был введен 24 марта. Эту ситуацию комментируют наши эксперты.

«Про коллективный иммунитет уже много написано, в частности, очень хорошо это объяснил профессор Базыкин, — говорит Дмитрий Купраш. — Смысл в том, что пока вирус новый, один заболевший может заразить несколько окружающих, и инфекция распространяется в геометрической прогрессии. По мере того, как среди окружающих появляются переболевшие люди, у которых есть иммунитет, среднее число заражаемых (так называемый коэффициент R0) снижается, и когда он становится меньше 1, эпидемия идет на спад (люди выздоравливают быстрее, чем заболевают новые). В случае очень заразных заболеваний типа кори уровень коллективного иммунитета должен быть очень высоким, больше 90%, в частности поэтому так важно делать прививки (а не только чтобы не заболеть самому), и если уровень тяжелых последствий от заболевания достаточно высок, то прививки — более предпочтительный способ получения коллективного иммунитета, чем естественный. Британский эксперимент основан на том, что для SARS-CoV-2 группы риска ярко выражены, и в случае их эффективной изоляции риск естественного развития эпидемии для здоровой части популяции оказывается приемлемым, как и нагрузка на экономику. Теоретически, такая стратегия выглядит блистательно, а как она сработает на практике, покажет практика [вечером 23 марта премьер-министр Великобритании объявил о введении строгого карантина; на 25 марта в стране идентифицировано 8000 зараженных, среди которых и 71-летний принц Чарльз, наследник престола — прим. автора].

Согласно новому докладу команды Фергюсона [известного британского эпидемиолога, специализирующегося на построении математических моделей — прим. автора], британская система здравоохранения не выдержит контролируемой эпидемии, и надо применять жесткий карантин. И сам гуру уже приболел [тестирование подтвердило заражение — прим. автора]. Чего эта модель пока не учитывает — это возможного уменьшения летальности вируса по мере развития эпидемии, что кардинально облегчило бы ситуацию. Так ведут себя многие вирусы, но далеко не все, и для того, чтобы предсказать поведение SARS-CoV-2, пока недостаточно данных. Собственно, авторы много раз оговариваются, что надо постоянно мониторить ситуацию. Стоит отметить, что модель Фергюсона получила критику от коллег [35], в частности по поводу возможности в результате жестких мер отследить все контакты зараженных, всех посадить в карантин и таким образом полностью уничтожить вирус. Модель Фергюсона такую возможность в принципе не рассматривает и предполагает, что после ослабления карантина неизбежна новая вспышка, а оппоненты считают, что это не обязательно так. Все с замиранием сердца смотрят, что будет в Китае».

10. Какова ситуация в России?

Своим опытом делится врач Василий Штабницкий:

«Любой врач сейчас готовится к инфекции, разрабатывает стратегию. Перерабатываются протоколы инфекционного контроля в частных и государственных клиниках, отрабатывают протоколы взаимодействия, когда поступает пациент с подозрением на коронавирусную инфекцию. Естественно, врачи каждый раз должны упоминать о необходимости соблюдения карантина, предосторожностей. Также, по моему мнению, упоминаться должна и необходимость ношения простых хлопчатобумажных масок, которые в целом могут снизить вероятность распространения вируса, особенно в скученных местах.

У меня опыт очень скромный. Один из моих друзей заболел инфекцией, очень похожей на коронавирусную, однако мы еще не получили официального результата тестирования (хотя прошло уже больше, чем 10 дней). К счастью, у него всё хорошо, пневмония разрешается. Также заболела его жена и сейчас сидит на карантине дома. Несколько человек с похожей на коронавирусную пневмонией уже госпитализированы в стационар. Очень много первичных контактов у тех пациентов, кто приезжает из других стран, и даже уже есть вторичные контакты, которые “чем-то” заболели. К сожалению, количество таких больных — подозрительно больных — сейчас будет становиться всё больше.

Есть и такие страны, как Италия, которые по количеству смертельных случаев находятся на уровне Китая, но есть и страны вроде Германии, где много выявленных случаев, но летальных из них очень мало. Это говорит о том, что эпидемия может проходить по-разному. Вряд ли дело в климате, скорее вопрос в готовности систем здравоохранения к проведению карантинных мероприятий или, например, малых больниц реагировать так же эффективно, как крупные. Если в нашей стране это удастся повторить, то это будет очень хорошо».

Что же можно сказать о сценариях развития ситуации в России?

«Сейчас мы имеем дело с инфекцией, от которой в разумный промежуток времени должна быть разработана вакцина, — рассказывает Андрей Летаров. — То есть стратегически можно ставить цель сдерживать эпидемию до тех пор, пока не появится возможность провести массовую вакцинацию населения. Я не знаю, в какой мере это реалистично в России, — для этого нужно обладать бóльшим объемом информации.

На момент написания статьи в России, по официальным данным, большинство случаев заражения — это люди, являющиеся непосредственными прямыми контактами тех, кто заразился первым и завез вирус в страну, — можно надеяться вручную контролировать все эпидемические цепочки. По этой причине и меры, которые сейчас принимают в Москве, не являются такими драматичными: метрополитен пока не закрывают, вузам дана рекомендация перейти на удаленное обучение, запрещают публичные мероприятия. Поэтому, если имеющаяся у населения информация соответствует действительности, эти решения оправданы.

Если же выход инфекции из-под “ручного контроля” всё же произойдет, и возникнут множественные очаги передачи инфекции, которые не удастся сразу отследить, тогда, по-видимому, потребуются более жесткие карантинные меры, которые позволят эти цепочки заражения прервать и свести к тому уровню, когда их можно контролировать.

Может возникнуть вопрос: почему наши власти не вводят жесткие карантинные меры сразу. На мой взгляд, ответ такой: если мы всех сейчас посадим по домам, то мы просто вернемся во времени немного назад. Случаи заражения исчезнут, но мы не можем остановить экономику и запретить все контакты навсегда. В какой-то момент эти жесткие меры придется снять, и тогда вся ситуация повторится вновь, поскольку восприимчивость населения к вирусу всё еще высока.

Кроме того, простой экономики чреват не только финансовыми потерями, но и человеческими, поскольку гибель от COVID-19, даже в Италии, не является ведущей причиной смертности в популяции. Если люди, например, с ССЗ, будут испытывать сложности с получением медицинской помощи, то можно получить еще больше смертей, чем от вируса. Так что карантин — безусловно, действенная мера, но он тоже имеет свою цену.

Есть и другой сценарий, который обсуждали в Великобритании. Если мы признаем, что не можем сдержать эпидемию совсем, то нам нужно размазать пик заболеваемости и принять полумеры, которые не остановят экономику совсем и несколько снизят эффективность передачи вируса. В таком случае вместо того, чтобы получить много больных сразу и перегрузить систему здравоохранения и, как следствие, увидеть возрастающую смертность (что и случилось в Италии), можно добиться более плавного нарастания количества случаев. В этой ситуации можно попробовать защитить группы риска.

В какой-то момент число переболевших в обществе достигнет критических величин, например, процентов 60 — включая тех, кто перенес инфекцию бессимптомно. Тогда количество иммуноустойчивых людей будет настолько велико, что параметр R0 упадет ниже единицы, и эпидемия затихнет.

Возможно, что в итоге будут реализованы какие-то промежуточные стратегии».

11. Как не допустить развития пандемий в будущем?

Согласно недавнему анализу, опубликованному в The Lancet, только у 104 (57%) из 182 стран мира есть функциональные возможности для выполнения мероприятий, связанных с эпидемией, на национальном и субнациональном уровнях [36]. 18% стран необходимы внешние ресурсы для контроля над ситуацией. Для эффективной борьбы эксперты настаивают на необходимости следующих шагов:

  • внедрить международные медико-санитарные правила в странах с любым уровнем дохода;
  • расширить лабораторный потенциал и другие возможности эпиднадзора;
  • повысить готовность систем здравоохранения для оказания помощи большому количеству тяжело больных пациентов при сохранении ресурсов системы здравоохранения;
  • усовершенствовать систему закупок и поставок для обеспечения адекватных запасов средств индивидуальной защиты и необходимых лекарств;
  • обеспечить доступ к новым средствам диагностики, терапии и вакцинам;
  • обратить внимание на Сендайскую программу по снижению риска бедствий на 2015–2030 гг. (Sendai Framework for Disaster Risk Reduction) и меры, предложенные в ней.

Наконец, очевидна необходимость разработки стратегий по предотвращению, обнаружению и борьбе со вспышками инфекционных заболеваний, поскольку идентификация вирусов у животных — один из важнейших этапов в предотвращении вирусных эпидемий.

«Как с любой заразой, самое действенное — это предотвращение контактов с источником заражения»,

— комментирует Дмитрий Купраш и добавляет, что Китай уже принимает меры на этот счет: временно запретили покупку, продажу и перевозку диких животных на рынках, в ресторанах и на онлайн-рынках по всей стране. Тем не менее остаются вопросы, например, насколько долгим будет этот запрет и на какие точно виды он распространяется.

12. Как SARS-CoV-2 влияет на фарминдустрию?

«Принципиально поменялась риторика о фармотрасли, — делится с «Биомолекулой» Антон Гопка. — Теперь на встрече с фармпроизводителями в Белом доме не обсуждается “разгром” и “раскулачивание” ненавистных фармацевтов, а, напротив, от фармотрасли ждут чуда исцеления и готовы на это выделять существенные госсредства на фоне поддержки общества. Конгресс США в итоге выделяет $8,3 млрд на борьбу с коронавирусом, в том числе $3 млрд именно на разработку вакцин и терапий. Это существенные суммы, достаточные для преодоления кризиса, реализации стратегических мер и помощи странам-партнерам. С другой стороны, у политиков и общества, похоже, формируются неверные ожидания, что фармбизнес и ученые могут предоставить “чудо-таблетку” по запросу, — это не так, и именно поэтому необходимо финансировать фундаментальную науку и дорого оплачивать инновационные препараты не в дни кризиса, а на постоянной основе.

Радует, что противовирусные платформы вновь в фокусе интереса инвесторов. Уже многие годы этот сектор был недофинансирован в связи с тем, что эти препараты используются редко и коротко в жизни пациентов, регуляторный путь достаточно сложный, а цены низкие, несмотря на то, что препараты спасают жизни людей. Но есть риск, что при снижении давления эпидемии весь этот интерес и государственная поддержка улетучатся, как было в предыдущих случаях».

Эпидемия SARS-CoV-2 повлияла и на научное сообщество: обмен информацией происходит моментально, многие статьи «разлетаются» еще с платформ препринтов (хотя это может, конечно, отразиться и на качестве информации), лаборатории моментально заключают новые сотрудничества [37].

13. Есть ли хоть что-то позитивное в эпидемии SARS-CoV-2?

Как рассказывает Антон Гопка, COVID-19 стал тестом систем здравоохранения в мире:

«Все явные перекосы и специфика государственного реагирования и финансирования проявились. Я очень рад, что в обществе и политике массово приходят к осознанию новых биоугроз. Что они готовились к достаточно маловероятным угрозам ядерной войны, и оказались фактически вообще не готовы к уже третьей вспышке распространения коронавирусной инфекции. При этом хорошо, что мы имеем дело с относительно “гуманным” вирусом, который позволит подготовиться к будущим возможным более тяжелым чрезвычайным ситуациям».

P.S.: 14. А вирус точно не из лаборатории? И вообще, это точно все не мировой заговор?

Честно говоря, у редакции были сомнения, комментировать ли такие слухи, но, видимо, все-таки это нужно сделать. Ученые убедительно показали, что новый вирус имеет естественное происхождение, и опубликовали свои результаты в рецензируемом уважаемом журнале [38]. Со статьей и ее аргументацией согласилось научное общество. Однако некоторых взбудоражила публикация 2015 года [39], где исследователи описали создание вполне конкретного гибридного коронавируса и показали, что он может инфицировать клетки человека.

«А вдруг, — предположили любители конспирологических теорий, — это и есть тот же вирус, что и SARS-CoV-2, и произошла его утечка из лаборатории в Китае?»

«Любопытно, что Ши Чжэнли [знаменитый китайский вирусолог, открывшая десятки SARS-подобных вирусов и даже получившая прозвище Bat woman, поскольку она изучает летучих мышей — главного источника коронавирусов; ее лаборатория находится в Ухане — прим. автора] много дней не спала, перепроверяя лабораторные записи, чтобы убедиться, что ни один из штаммов, что был в работе у нее в лаборатории, не похож на SARS-CoV-2 [40], — добавляет Дмитрий Купраш. — То есть ключевой человек, лучше всех разбирающийся в теме, был до смерти напуган тем, что вспышка случилась около лаборатории, и всерьез рассматривал возможность утечки. А в США запретили подобные исследования (зря так сделали, но ведь сделали), и отношения между США и Китаем напряжены из-за споров о возможном источнике вируса. Так что биоинформатика — биоинформатикой, и сделанный анализ весьма убедителен, но все-таки это — не совсем конспирология на ровном месте. Как вести такие исследования — очень серьезная и непростая тема с рисками и ставками на уровне ядерной отрасли».

А так комментирует неутихающие слухи вокруг, казалось бы, уже решенного вопроса Александр Панчин, известный российский популяризатор науки и биоинформатик:

«Людям свойственно недооценивать вероятность случайных совпадений и находить закономерности там, где их нет. Есть замечательная статья психолога Питера Брюггера [41], который открыл эффект “избегания повторений”: людям, создающим случайные последовательности чисел, свойственно не ставить шестерку после шестерки, пятерку после пятерки и так далее. Причем верующим в странные вещи это свойственно еще больше обычного. Поэтому людям сложно смириться с фактом, что в месте, откуда вроде бы пошла инфекция, находится институт, сотрудники которого создавали гибридный коронавирус, способный инфицировать линию клеток человека.

Однако можно сравнить белки, кодируемые исходными вирусами, из которых делали гибрид 2015 года, с белками нового коронавируса. И такой анализ показывает, что сходства там очень мало. Зато очень много сходства между новым коронавирусом SARS-CoV-2 и вирусом, циркулирующим среди летучих мышей. И всё указывает на природное происхождение SARS-CoV-2. Специалистам это легко понять, но большинству людей понятно совпадение, а наука — нет».

Александр опубликовал у себя в «Фейсбуке» небольшое биоинформатическое исследование, в котором показывает более вероятное происхождение SARS-CoV-2 от природных штаммов, нежели от «того самого» лабораторного штамма 2015 года.

Литература

  1. COVID-19: отвечаем на вопросы;
  2. 2019-nCoV: очередной коронованный убийца?;
  3. Хроника распространения SARS-CoV-2;
  4. Cascella M., Rajnik M., Cuomo A., Dulebohn S.C., Di Napoli R. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19). Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020;
  5. SARS (severe acute respiratory syndrome). (2019). National Health Service UK;
  6. Jasper Fuk-Woo Chan, Shuofeng Yuan, Kin-Hang Kok, Kelvin Kai-Wang To, Hin Chu, et. al.. (2020). A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. The Lancet. 395, 514-523;
  7. Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей «испанки»;
  8. Вирус Зика — глобальная угроза?;
  9. Возвращение домой: вирус Эбола снова атакует ДРК;
  10. Kissler S.M., Tedijanto C., Goldstein E.M., Grad Y.H., Lipsitch M. (2020). Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the post-pandemic period. medRxiv;
  11. Yong E. (2020). Why the coronavirus has been so successful. The Atlantic;
  12. Xiaolu Tang, Changcheng Wu, Xiang Li, Yuhe Song, Xinmin Yao, et. al.. (2020). On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review;
  13. Michael Letko, Andrea Marzi, Vincent Munster. (2020). Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol;
  14. Darrell Ricke, Robert W. Malone. (). Medical Countermeasures Analysis of 2019-nCoV and Vaccine Risks for Antibody-Dependent Enhancement (ADE). SSRN Journal;
  15. Joshua D Niforatos, Edward R Melnick, Jeremy S Faust. (2020). Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. m1113;
  16. People who are at higher risk for severe illness. (2020). CDC;
  17. Guidance on shielding and protecting people defined on medical grounds as extremely vulnerable from COVID-19. (2020). Gov.uk;
  18. Joyce T. (2020). Coronavirus: Singapore scientists on the front lines of fight against Covid-19. The Straits Times;
  19. Calvin J Gordon, Egor P Tchesnokov, Joy Y. Feng, Danielle P Porter, Matthias Gotte. (2020). The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J. Biol. Chem.. jbc.AC120.013056;
  20. Rees V. (2020). Mechanism of action revealed for remdesivir, potential coronavirus drug. Drug Target Review;
  21. Jianjun Gao, Zhenxue Tian, Xu Yang. (2020). Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BST. 14, 72-73;
  22. Krogan N. (2020). How scientists are working 24/7 looking for old drugs that might treat COVID-19. Science Alert;
  23. John Hodgson. (2020). The pandemic pipeline. Nat Biotechnol;
  24. Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, et. al.. (2020). Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 105949;
  25. Hickok K. (2020). Husband and wife poison themselves trying to self-medicate with chloroquine. Live Science;
  26. Busari S. and Adebayo B. (2020). Nigeria records chloroquine poisoning after Trump endorses it for coronavirus treatment. CNN;
  27. Smriti Mallapaty. (2020). Why does the coronavirus spread so easily between people?. Nature. 579, 183-183;
  28. Поиск лекарственных мишеней;
  29. Pharma chiefs expect coronavirus vaccine in 12-18 months. (2020). Medical Xpress;
  30. Lovelace Jr. B. (2020). First human trial for coronavirus vaccine begins Monday in the US. CNBC;
  31. Lovelace Jr. B. (2020). US health officials fast-track coronavirus vaccine, hope to start clinical trial in three months. CNBC;
  32. Jon Cohen. (2020). The coronavirus seems unstoppable. What should the world do now?. Science;
  33. Matteo Chinazzi, Jessica T. Davis, Marco Ajelli, Corrado Gioannini, Maria Litvinova, et. al.. (2020). The effect of travel restrictions on the spread of the 2019 novel coronavirus (COVID-19) outbreak. Science. eaba9757;
  34. Marzia Lazzerini, Giovanni Putoto. (2020). COVID-19 in Italy: momentous decisions and many uncertainties. The Lancet Global Health;
  35. Shen C., Taleb N.N. and Bar-Yam Y. (2020). Review of Ferguson et al. ‘Impact of non-pharmaceutical interventions…’ New England Complex Systems Institute;
  36. Kathryn H Jacobsen. (2020). Will COVID-19 generate global preparedness?. The Lancet;
  37. Kai Kupferschmidt. (2020). ‘A completely new culture of doing research.’ Coronavirus outbreak changes how scientists communicate. Science;
  38. Kristian G. Andersen, Andrew Rambaut, W. Ian Lipkin, Edward C. Holmes, Robert F. Garry. (2020). The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med;
  39. Vineet D Menachery, Boyd L Yount, Kari Debbink, Sudhakar Agnihothram, Lisa E Gralinski, et. al.. (2015). A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence. Nat Med. 21, 1508-1513;
  40. Qiu J. (2020). How China’s “Bat Woman” hunted down viruses from SARS to the new coronavirus. Scientific American;
  41. Peter Brugger, Theodor Landis, Marianne Regard. (1990). A ‘sheep-goat effect’ in repetition avoidance: Extra-sensory perception as an effect of subjective probability?. British Journal of Psychology. 81, 455-468;
  42. Kai Kupferschmidt. (2020). WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments. Science.

Источник Биомолекула.ру

Сильный иммунитет, слабый иммунитет, риски тяжёлой формы болезни COVID-19

Люди по всему миру болеют новой коронавирусной инфекцией. Одни переносят легко, другие тяжело, с угрозой для жизни — какие тут факторы важны и какова роль иммунитета? Есть накапливающаяся статистика: все уже запомнили, что риски тяжёлого течения COVID-19 сильно растут с возрастом пациента, значительно выше для мужчин, чем для женщин, выше для людей с астмой, заболеваниями сердца и почек, для тех, кто принимает сартаны (распространённое лекарство для лечения артериальной гипертензии) и т.д. Но эти разрозненные факты не особо помогают понять патогенез, т.е. как развивается болезнь, и выделить важные факторы выздоровления или наоборот, проявления тяжёлой формы COVID-19.

Есть основания полагать, что большинство смертей от коронавируса связаны с чрезмерной и разрушительной реакцией иммунной системы, а не с прямыми повреждениями, которые организму наносит размножающийся вирус.

Как определить риск такой реакции, и что, собственно, происходит с иммунитетом?

Иммунная реакция на вирус отличается у разных людей уже с первых часов заражения, она зависит и от наследственных факторов, факторов среды (например, загрязнённый городской воздух) и от привычек (например, курения или занятий спортом), влияющих на состояние иммунитета слизистых оболочек дыхательных путей. У кого-то быстро вырабатываются интерфероны — первые сигналы для организма о необходимости противовирусной защиты. В идеальной ситуации сигнал интерферонов I типа приводит к тому, что эпителий сам защищается от репликации вируса, и вдобавок иммунные клетки приходят и уничтожают заражённые клетки, которых на первой стадии немного. Если выработка интерферонов происходит с задержкой, вирус успевает размножиться, и для борьбы с ним требуется больше активирующих сигналов иммунитету, воспаление развивается интенсивнее/стремительнее, что приводит к — бóльшему повреждению ткани (эпителия альвеол лёгких).

Хорошо изучено, что для разных вирусных инфекций очень важен тайминг продукции интерферонов I типа. Ранняя выработка интерферона или системное введение дополнительного экзогенного интерферона (на ранних асимптоматических стадиях болезни) в моделях на животных защищает от различных вирусов (первого SARS-коронавируса, хорошо изученной модельной инфекции LCMV, вируса иммунодефицита обезьян): ткань, подвергающаяся атаке инфекции, и врождённый иммунитет справляются с первой порцией вируса сразу после заражения. А вот если продукция интерферонов I типа начинается с задержкой, вирус успевает размножиться и распространиться по площади органа и дальше по организму. В тех же моделях на животных такая динамика ассоциирована со сниженным числом Т-киллеров субпопуляции CD8+ и патологически сильным системным воспалением — организм сильнее повреждается из-за действия врождённого иммунитета, и в таком случае становится гораздо сложнее полностью избавиться от вируса.

У вируса Эболы, например, есть белок VP35, ответственный за подавление выработки интерферона, поэтому Эбола сразу переходит на второй тип динамики вирусного иммунного ответа. Из других респираторных вирусов пандемический штамм гриппа 1918 года тоже отличался нехарактерным для большинства сезонных штаммов гриппа эффективным подавлением продукции интерферонов I типа и параллельно повышал, как считается, уровень воспалительных сигналов (цитокинов) в системном кровотоке, что приводило к тяжёлому устойчивому воспалению ткани лёгких.

Параллельно и чуть позже выработки интерферонов, происходит реакция клеток врождённого иммунитета [1], в первую очередь, нейтрофилов и макрофагов. Цели этой фазы иммунного ответа (будем считать второй фазой после интерферонов): заблокировать синтез вирусных белков, распознать вирус, слепить/связать в удобные для транспортировки комки, доставить в лимфоузлы, а также позвать побольше клеток иммунитета в зону «военных действий» — первую локацию инфекции в организме. После этого в ближайших лимфоузлах при распознавании вирусных белков начинается фаза ответа адаптивного иммунитета, специфичного для конкретного вируса. Цели этой, третьей, фазы:

  1. настроить иммунный ответ с общей непонятной паники на противовирусный ответ (выбрать и активировать нужные клетки Т-хелперы);
  2. выбрать из разнообразия Т-клеток те, которые способны убить зараженные вирусом клетки, не повредив соседние клетки лёгких (активировать Т-киллеры);
  3. дополнительно выработать антитела с помощью В-клеток, чтобы блокировать готовые вирусные частицы.

Реакция адаптивного иммунитета точнее и безопаснее, на этой фазе организм стремится уменьшить мощности врождённого иммунитета и быстро ответить с помощью адаптивных иммунных клеток. Если нашлись специфичные к вирусу Т-клетки и В-клетки (способные узнать белковые фрагменты вируса своими Т- и В-клеточными рецепторами), они получают лицензию на работу и размножение, это значит, что в организме формируется клон клеток — множество одинаковых специфичных к вирусу клеток. Из этого множества одинаковых потомков часть клеток скорее всего выживет и сформирует иммунную память, чтобы повторно человек не заразился.

Самая важная часть противовирусного адаптивного иммунного ответа — это специфичные Т-киллеры (CD8+ Т-клетки), которые уничтожают заражённые клетки респираторного/кишечного эпителия. При этом тоже повреждается ткань альвеол, но иначе мы не можем избавиться от вируса, уютно и спокойно размножающегося внутри наших клеток. Т-клеточный иммунный ответ на новые инфекции сильно ослабляется с возрастом, особенно после 60 лет. Специфичную Т-клетку к совершенно новой инфекции сложно подобрать, скорее всего, у пожилого пациента в организме вообще нет таких подходящих клеток: почти все Т-клетки представляют собой клоны иммунной памяти на старые прошедшие инфекции, а тимус (вилочковая железа) уже не производит новые Т-клетки [2].

Что делать иммунитету, если не хватает подходящих Т-клеток?

В этот момент макрофаги в лёгких выделяют сигналы, призывающие больше Т-клеток в лёгкие. Однако среди появляющихся не будет специфичных к вирусу клеток, и сигналы воспаления продолжаются и усиливаются. Иммунная система «сходит с ума» и производит сигналы воспаления без остановки, этот процесс называют цитокиновым штормом. Это лихорадка, которая тяжело переносится организмом и может привести к отказу органов; кроме того, накапливается жидкость в лёгких; ткань лёгких повреждается в результате активации макрофагов и нейтрофилов. Многие называют это иммунным парадоксом, свойственным и новому вирусу, и предыдущим коронавирусам SARS (атипичная пневмония) и MERS (ближневосточный респираторный синдром): у пациентов со слабым, подавленным адаптивным иммунитетом в патогенезе развивается сильная реакция врождённого иммунитета — опасный для жизни цитокиновый шторм. Кстати, раннее отслеживание чрезмерного уровня воспаления в крови пациентов и активное подавление цитокинового шторма — одна из стратегий лечения COVID-19. Например, применяются антитела-блокаторы воспалительного цитокина IL-6 (они помогают контролировать воспаление: оно не уменьшается, но перестаёт увеличиваться), тестируются и другие блокаторы факторов воспаления или их рецепторов. Вообще про подходы лечения рекомендую читать здесь: http://spid.center/ru/articles/2678/.

Важны ли антитела [3], которые производят В-клетки, начиная со второй недели инфекции?

Очень многие эксперты сейчас говорят и пишут, что как только ваш организм начинает вырабатывать нейтрализующие коронавирус антитела, вы точно выздоровеете, это дело времени. Это не совсем так. Кроме того, что можно не успеть обогнать вирус, сейчас всё больше данных говорит о том, что антитела усиливают повреждение лёгких и ускоряют кровоизлияние в них, от которого человек погибает. Например, здесь показано, что титр (концентрация, уровень в плазме крови) IgG-антител скоррелирован с возрастом, тяжёлыми симптомами и лимфопенией (снижением количества клеток адаптивного иммунитета). Это же показывает и модель, в которой макак заражали предыдущим вирусом SARS (высокий титр эффективных нейтрализующих антител IgG к spike-белку оболочки коронавируса коррелировал с сильным повреждением ткани лёгких). Почему так происходит, что от антител ухудшается течение COVID-19, интуитивно же должно же быть наоборот?

Дело в том, что кроме последовательности

врождённый иммунитет → доставка вируса или его обломков в лимфоузел → подбор, поиск и активация адаптивного иммунитета

есть и следующая часть: адаптивный иммунитет выбрал стратегию конкретного иммунного ответа (Т-хелперы подумали и решили) → часть оружия врождённого иммунитета выключается, нужная часть продолжает использоваться. Здесь антитела типа IgG1 направляют и активируют конкретную часть врождённого иммунитета: атаку М1-воспалительных макрофагов на клетки, на поверхности которых сидит вирус. Это не сломанная, а адекватная реакция именно на вирусную инфекцию, но чрезмерная. До этого часть макрофагов в лёгких находились в спокойном режиме, в котором они стимулируют регенерацию: размножение клеток, рост матрикса [4], на котором клетки живут; а также занимались уборкой мёртвых клеток и мусора. М1-воспалительные макрофаги уничтожают матрикс, атакуют клетки, облепленные вирусом, и очень быстро разрушают тонкие альвеолы.

Как же тогда сработают терапевтические антитела к коронавирусу?

Возможно, при производстве терапевтических антител подойдёт применяющийся сейчас подход с оптимизацией по максимальной прочности связывания антител с вирусом. При этом может возникнуть необходимость поменять изотип гуманизованных антител, например, с IgG1 на IgG4, т.к. IgG4 будут мешать вирусу проникать в клетку, но не будут активировать макрофаги. Возможно, подход к подбору терапевтических антител придётся поменять и это вообще будет антитело не на spike-гликопротен вируса, а на другой антиген. Относительно лечения пациентов с COVID-19 сывороткой, полученной от переболевших этим заболеванием людей, что-то определённое сказать сложно, т.к. подобный препарат будет содержать смесь антител с разными свойствами и функциями, и прогнозировать результат терапии на современном этапе весьма затруднительно. Об этом проще будет говорить по результатам, которые мы увидим в течение следующих двух-трёх месяцев.

Есть ли у SARS-CoV-2 особенные механизмы подавления иммунитета, неправильной активации иммунитета?

За последние недели я видела довольно много противоречивых данных о лимфопении (снижении количества клеток адаптивного иммунитета) у пациентов COVID-19. Пока непонятно, это все клетки ушли на войну в лёгкие/кишечник и поэтому снижена численность в крови? Или иммунные клетки активно погибают? Вопрос остаётся открытым, но и не все исследования подтверждают этот факт. В некоторых когортах не было разницы по общей численности лимфоидных клеток между пациентами с лёгким и тяжёлым протеканием болезни, то есть лимфопения под вопросом.

Кажется, есть возможность для более сложной регуляции работы В-клеток и выработки антител, но это на данный момент не до конца изучено. В геноме SARS-CoV-2 (у первого SARS такого не было) есть участок, комплементарный продукту гена BLNK, который важен для развития В-лимфоцитов. Теоретически, коронавирус может с помощью этой РНК влиять на дифференцировку новых наивных В-клеток и в селекции активированных В-клеток, пока идёт отбор оптимальных антител, тем самым меняя адаптивный иммунный ответ.

Прививка BCG: проще ли протекает COVID-19 у вакцинированных?

Сейчас есть только нечёткие эпидемиологические данные, и понимание молекулярных механизмов появится нескоро. В целом известно, что БЦЖ снижает частоту тяжёлых осложнений не только в случае туберкулёза, а при различных респираторных инфекциях (особенно если вакцинируют в юном возрасте, по-видимому). Этот положительный эффект обусловлен не специфичным адаптивным иммунитетом, а зависит от феномена «тренированного врождённого иммунитета» и работы иммунных клеток, занимающих промежуточное положение между врождённым и адаптивным иммунитетом. Другими словами, выигрыш, заключающийся в уменьшении частоты осложнений, объясняется через «тренированное» состояние иммунных клеток, живущих в респираторном эпителии. Если преимущество вакцинации БЦЖ подтвердится и для нового коронавируса, то это не будет чем-то удивительным.

P.S. Пруфы по каждому предложению, на чём я основываюсь, и ссылки, где почитать дальше — по запросу, спрашивайте. Про терапию рекомендую читать тут: http://spid.center/ru/articles/2678/. Для вдохновения и мысленных споров использовала https://elemental.medium.com/this-is-how-your-immune-system-reacts-to-coronavirus-cbf5271e530e и свою вирусологическо-иммунологическую ленту твиттера, например, https://twitter.com/VirusesImmunity/status/1243997325804142593.

Что почитать про упомянутые механизмы иммунитета

  1. Про врождённый иммунитет немного написано здесь: https://biomolecula.ru/articles/immunologicheskaia-nobelevskaia-premiia-2011.
  2. Больше про то, как тимус генерирует Т-клетки, распознающие разные инфекции, и про старение тимуса, можно прочитать по ссылкам https://biomolecula.ru/articles/naivnye-t-kletki-kliuch-k-dolgoletiiu и https://biomolecula.ru/articles/analiz-individualnykh-repertuarov-t-kletochnykh-retseptorov.
  3. Хорошие статьи про антитела в иммунитете и про антитела как лекарства: https://biomolecula.ru/articles/antitelo-luchshii-sposob-raspoznat-chuzhogo, https://biomolecula.ru/articles/biotekhnologiia-antitel; https://biomolecula.ru/articles/razrabotka-vaktsin-chem-i-kak-imitirovat-bolezn.
  4. Про матрикс, на котором живут и растут клетки: https://biomolecula.ru/articles/chto-takoe-vnekletochnyi-matriks-i-pochemu-ego-vse-izuchaiut.

Материал подготовлен по заказу и при участии канала «Рационально о коронавирусе».

Источник Софья Касацкая

Возможно, иммунный ответ на коронавирусную инфекцию уникален

Наше представление о том, как действует, заражая организм, коронавирус SARS-CoV-2, вызвавший пандемию COVID-19, становится всё более ясным, и здесь не обошлось без сюрпризов. Об этом, в частности, — новая статья в Cell (вот рецензия на неё в Stat).

Последовательность нуклеотидов РНК вируса SARS-CoV-2, естественно, уже прекрасно нами изучена, и это позволяет отслеживать мутации и точно определять, какие белки вынуждена вырабатывать клетка, когда вирус овладел соответствующим клеточным механизмом. Вышеуказанная статья информирует о некоторых из этих белков, а вот ещё одна, более ранняя, где упоминаются способные взаимодействовать с ними лекарства. В целом этих вирусных белков немного, ибо все вирусы весьма примитивные, урезанные до минимума организмы. Вспомним, что они начинают с форсирования экспрессии длинного полипептида. Тот (с помощью захваченных клеточных белков) расщепляет себя на множество фрагментов, каждый из которых содержит всё, что необходимо для вируса. Это — пугающе компактный и эффективный «автозагрузочный» механизм. Поскольку вирусных белков мало, каждому из них обычно отводится строго определённая и необходимая функция (возможно, не одна) — очень похоже на то, как работает крохотный стартап! Нет помощников вице-президента, ответственных в вирусном геноме за упрощение методов планирования; вирусы тощие и цепкие.

А это значит, что они представляют собой совершеннейшие образцы эволюции в действии. Вспомним, что главный принцип эволюции — «Всё, что работает». Именно такой у неё смысл, и в чистом виде его способны демонстрировать только вирусы — самые крохотные и стремительно размножающиеся организмы. Вы знаете старую байку, согласно которой дуб — всего лишь средство для жёлудя произвести много желудей? Вирусы живут этим: единственное, что они делают, — это производят много вирусов. Им не нужно осложнять дело вопросами питания, ибо они не едят. Таким образом, они не претерпевают никаких изменений, связанных с метаболизмом, ибо у них нет никакого метаболизма. Им не знакомы безумства, обусловленные половым отбором, ибо они не спариваются. Они заражают клетки и производят много вирусов — вот и всё. И они делают это очень быстро, снова и снова. Любое изменение, которое хотя бы чуть-чуть помогает заражать клетки и создавать добавочное количество вирусных частичек, способных создавать ещё больше вирусных частичек, усиливается, а любое изменение, которое хотя бы едва уловимо действует в противоположном направлении, подавляется.

Данная статья посвящена жизненно важному для этого вирусного бизнеса аспекту: работе с иммунной защитой заражаемых вирусами организмов. Вспомним, что иммунная система человека имеет, в широком смысле, две ветви. У нас есть, во-первых, приобретённая (адаптивная) подсистема, которая активирует специфические нейтрализующие антитела и направляет Т-клетки на очаг инфекции. Эта реакция требует времени; надо многое подвергнуть анализу, прежде чем пустить в ход весь арсенал средств противодействия инфекции. И, во-вторых, у нас есть находящаяся «в постоянной боевой готовности» врождённая иммунная подсистема, которая распознаёт ряд главных признаков инфекции и готова действовать немедленно. Если у неё есть возможность самостоятельно вылечить инфекцию, она, конечно, делает это — в противном случае она как бы держит линию фронта, пока адаптивная иммунная система подводит артиллерию, чтобы начать обстрел.

Что касается вирусов, то для врождённой иммунной системы странные РНК в основном выступают как признак заражения — им не следует плавать вокруг, и, едва такие объекты появляются, срабатывает сигнал тревоги. Улавливающие эти объекты рецепторы (такие как толл-подобные рецепторы, TLR) резко активизируют некоторые транскрипционные факторы, а именно NF-κB и различные регуляторные факторы интерферонов (IRF). Действуя на уровне ДНК, они изменяют транскрипционную активность, что также вызывает множество последствий: например, запускается производство белков-интерферонов типов I и III (в зависимости от типа клеток), которые, в свою очередь, индуцируют выработку ещё целого ряда интерферон-стимулированных генов. Так как их известно более трёхсот, перечислить все эти эффекты — чрезвычайно трудная задача. Не удивительно, что она представляет собой обычную иммунологическую проблему. Секреция указанных интерферонов может осуществляться для предупреждения соседних клеток. Кроме того, производится целый ряд хемокинов, выделяемых для рекрутирования различных типов циркулирующих лейкоцитов.

Вирусы, воздействующие на организмы с такой защитой (в частности, на наш), подвергались и продолжают подвергаться жёсткому давлению естественного отбора, поэтому в настоящее время мы фиксируем опасные патогены, которые, несмотря на селекционный прессинг, всё же находят способы инфицировать нас. Список предпринимаемых вирусами контрмер очень длинный — эти контрмеры вырабатывались веками, — и вот статья, в которой подробно описаны десять наиболее распространённых. Большинство из них сводится к тому, чтобы как можно дольше скрывать вирус от клеточных рецепторов, а также к блокировке их и их нижестоящих партнёров специфическими вирусными продуктами. В данной статье отмечено, что это своего рода гонка вооружений, и у неё есть свои границы. Иммунную систему вроде нашей, разнообразную и способную немедленно уничтожить любой чужеродный патоген, трудно держать в узде; отсюда — масса проблем с аутоиммунными заболеваниями в их нынешнем виде. И патоген, который, прорвав защиту своего хозяина, начинает бешено работать, вполне может сразу же поплатиться за это смертью и лишить себя возможности распространяться. Успешные патогены (мы говорим об успехе с их точки зрения) умудряются распространяться так, что всегда остаются возможности для роста.

В данной новой статье проведено сравнение транскрипционных изменений, возникающих при заражении, с одной стороны, нынешним коронавирусом, а с другой — ранее выявленными коронавирусами SARS и MERS, а также некоторыми некоронными респираторными вирусами. И оказалось, что SARS-CoV-2 специфичен: ему удаётся весьма эффективно блокировать иммунную реакцию с участием интерферонов типов I и III, одновременно вызывая аномально высокую секрецию цитокинов. Такого профиля не обнаружено ни у одного из других исследованных вирусов. Снова добавив IFN-I в заражённые клетки клеточной культуры, вы увидите, что вирус быстро исчезает — механизм работает, просто он не задействован. Аналогичная картина с общим транскрипционным профилем SARS-CoV-2 в клетках: он уникален. Нельзя сказать, что этот вирус вызывает больше изменений; фактически, транскрипционных различий меньше, чем в случае с другими вирусами, взятыми для сравнения. Но паттерн генов, подвергшихся воздействию, — новый. Несомненно, что имеет место множество вариантов экспрессии целого списка хемокинов: CCL20, CXCL1, IL-1B, IL-6, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL2, CXCL16 и TNF.

Эти результаты исследования клеточной культуры довольно хорошо коррелируют с результатами исследования модельных животных (в данном случае хорьков). Наблюдая в течение длительного времени инфицированные клетки назального эпителия данных животных, учёные зафиксировали тот же дефицит интерферонной реакции и ту же усиленную секрецию цитокинов вкупе с, как написано в отчёте,

«уникальной сигнатурой экспрессии генов, обогащённой гибелью клеток и активацией лейкоцитов».

По сравнению с тем, что наблюдалось у хорька при его инфицировании вирусом гриппа А, транскрипционный ответ на коронавирус оказался гораздо менее драматичным, но очень своеобразным. Команде исследователей даже удалось проверить, как идёт транскрипция в лёгочной ткани человека (проведено сравнение 2 образцов, взятых после смерти больных, с 2 образцами, взятыми у здоровых людей). Это очень маленькая выборка, сделать её больше не было возможности, но зафиксированный профиль оказался очень похожим: отсутствие активации интерферонов и усиленная транскрипция цитокинов. Учёные всё же сумели проверить соответствующие уровни циркуляции на большем количестве пациентов (24 инфицированных и контрольная группа из 24 неинфицированных). И здесь получена высокая корреляция с более ранними результатами: отсутствие интерферонного ответа, но рост уровня хемокинов CXCL9 (привлекает Т-клетки), CXCL16 (привлекает NK-клетки), CCL8 и CCL2 (рекрутируют моноциты и/или макрофаги) и CXCL8 (привлекает нейтрофилы). Внезапно возникающий избыток этих типов клеток может быть причиной патологии заболевания, которую, если гипотезы учёных подтвердятся, можно охарактеризовать как однозначно несбалансированный ответ: слишком мало интерферонов и слишком много цитокинов, причём преждевременно.

Я ожидаю публикации целого ряда других статей на данную тему; посмотрим, не изменится ли картина. Но она, безусловно, соответствует тому, что наблюдается в клинических условиях, и предвещает хорошее будущее методам лечения, направленным на ослабление путей цитокиновой реакции. Означает ли это, что введение IFN-I или IFN-III также окажется полезным?

Оригинал Дерек Лоу

Перевод Александр Горлов

 

COVID-19 может оказаться заболеванием сосудов, и это всё объяснит

COVID-19 может оказаться сосудистым, а не респираторным заболеванием

Многие из странных симптомов коронавирусной болезни имеют одну общую черту.

ВНИМАНИЕ! Научная публикация, на которую опирается последняя часть этой статьи, отозвана, так как не всем авторам работы был предоставлен доступ к исходным данным, также эти данные не были предоставлены для стороннего аудита. Авторы признают, что не могут подтвердить правдоподобность данных и требуют, чтобы статья была отозвана.Что это за данные?

Авторы использовали базы наблюдений из 169 больниц в разных частях света — Азии, Европе и Северной Америке — и по ним оценивали взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний со смертностью. Использовались больничные данные о пациентах, которые были госпитализированы в период с 20 декабря 2019 года по 15 марта и зарегистрированы в реестре Surgical Outcomes Collaborative как умершие или выжившие по состоянию на 28 марта 2020 года.

Одним из загадочных симптомов COVID-19, на который обратили внимание в апреле, стал тромбоз. Раньше предполагали, что новый коронавирус в основном поражает лёгкие и вызывает пневмонию. Но довольно быстро стали поступать сведения, что молодые люди с коронавирусом умирают от одного определённого осложнения, от инсульта. Затем стало известно, что у больных присутствует симптом «ковидных» пальцев ног, которые краснеют и приобретают фиолетовый оттенок.

Что общего у таких симптомов? Все они вызваны нарушением кровообращения. Плюс к тому, 40% смертей от COVID-19 вызваны осложнениями на сердце. Инфекция начинает казаться уже скорее сердечно-сосудистой, а не просто респираторной.

Спустя несколько месяцев после начала пандемии начал формироваться корпус доказательств в пользу того, что новый коронавирус может инфицировать сосуды. А это, в свою очередь, может объяснить не только высокую распространённость тромбоза, инсультов и инфарктов, но и разнообразные симптомы, проявляющиеся, буквально, с головы до ног.

Уильям Ли (William Li), президент Фонда ангиогенеза (Angiogenesis Foundation) и врач по профессии, рассказывает:

«Тромбоз, повреждение почек, воспаление сердца, инсульты, отёчность мозга — все эти коронавирусные осложнения были для нас загадкой. Мы столкнулись с целым рядом симптомов, которых нет ни при SARS, ни при H1N1. Если честно, их не наблюдается при большинстве других инфекционных заболеваний. Но тогда казалось, что эти симптомы не связаны между собой».

Если свести все данные воедино, окажется, что этот вирус — кардиоваскулярный, что он влияет на сосуды. Так считает Мандип Мехра (Mandeep Mehra), медицинский директор Сердечно-сосудистого центра Больницы «Бригем-энд-Уименс» (Brigham and Women’s Hospital), врач по профессии.

В статье, опубликованной в апреле в научном журнале The Lancet, Мехра и коллеги доказывают, что вирус SARS-CoV-2 может инфицировать клетки эндотелия, которые выстилают сосуды и защищают кровеносную систему от повреждений. Они синтезируют белки, влияющие на все процессы системы от свёртывания крови до иммунного ответа. В статье учёные показали, что у коронавирусных больных наблюдается повреждение эндотелиальных клеток в лёгких, сердце, почках, печени и кишечнике.

«Зарождается мнение, что COVID-19 — это не только респираторное заболевание, а в первую очередь заболевание кровеносной системы, которое убивает людей, повреждая сердечно-сосудистую систему, но сначала проявляет себя как респираторное»,

рассказывает Мехра.

Уникальный респираторный вирус

Насколько нам известно, SARS-CoV-2 проникает в тело человека через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ2), располагающиеся на поверхности клеток, выстилающих дыхательные пути в горле и носу. Скорее всего, как только вирус оказывается в лёгких, он перемещается из альвеол в кровеносные сосуды. А они тоже богаты рецепторами АПФ2.

«[Вирус] проникает в лёгкие и разрушает ткани. Как следствие, люди начинают кашлять. Из-за разрушений, некоторые капилляры разрываются, и вирус начинает инфицировать клетки эндотелия одну за другой. Это вызывает локальный иммунный ответ и воспаление»,

объясняет Мехра.

Респираторный вирус, заражающий клетки крови и циркулирующий по организму, — это что-то доселе неслыханное. Среди вирусов гриппа, таких как H1N1, так не ведёт себя ни один, а вирус SARS, родственный возбудителю текущей инфекции, не распространяется в другие ткани организма через лёгкие. Вирусы других типов, повреждающие клетки эндотелия, например Эбола или лихорадка Денге, вообще не похожи на вирусы, обычно поражающие лёгкие.

Бенхур Ли (Benhur Lee), профессор микробиологии на Факультете медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) и врач по профессии, говорит, что разница между SARS и SARS-CoV-2 пролегает в присутствии у первого вируса дополнительного белка, необходимого для активации и распространения. Хотя оба вируса прикрепляются к клеткам через рецепторы АПФ2, вирусу SARS необходим ещё один белок, чтобы переместить свой генетический материал в заражаемую клетку, и он есть только у клеток лёгочной ткани. В отличие от этого, белок, нужный для активации SARS-CoV-2, присутствует во всех клетках, в том числе и в клетках эндотелия.

«Белок, необходимый для расщепления SARS, вероятно, присутствует только в лёгких, поэтому там вирус и размножается. Насколько мне известно, он не распространяется на весь организм. [SARS-CoV-2] расщепляется белком под названием фурин, а фурин присутствует во всех человеческих клетках, поэтому вирус представляет большую опасность»,

рассказывает Бенхур Ли.

Странные симптомы вируса можно объяснить повреждением эндотелия

Предположение, что мы имеем дело с инфекцией сосудов, проливает свет на многие странности коронавируса, например, на частоту такого симптома как тромбоз. Клетки эндотелия выделяют белки, включающие и выключающие систему свёртывания крови. Таким образом они играют важную роль в образовании тромбов. Эти клетки также нужны, чтобы поток крови был «гладким» и зацеплялся за неровности сосудов.

Санджум Сетхи (Sanjum Sethi), интервенционный кардиолог в Медицинском центре Колумбийского университета в Ирвинге (Columbia University Irving Medical Center), рассказывает:

«Клеточный слой эндотелия частично отвечает за контроль тромбоза, он ингибирует образование кровяных сгустков различными способами. Если он подвержен повреждению, то можно понять, почему происходит формирование тромбов».

Повреждение эндотелия может оказаться причиной высокой частоты повреждений сосудов и внезапных сердечных приступов у людей с COVID-19. Повреждение эндотелия приводит к воспалению в сосудах, а это, в свою очередь, может привести к отрыву тромба, чего вполне достаточно для того, чтобы получить инфаркт. Это означает, что у любого, у кого в сосудах есть тромб, который обычно находится в стабилизированном положении или под медикаментозным контролем, внезапно возрастает риск сердечного приступа.

«Воспаленный и выведенный из строя эндотелий способствуют отрыву бляшки. Эндотелиальная дисфункция связана с ухудшением прогноза по заболеваниям кровеносной системы, в том числе по инфаркту миокарда»,

объясняет Сетхи.

Повреждение кровеносных сосудов также может объяснить, почему люди с хроническими заболеваниями, как то повышенное артериальное давление, высокий уровень холестерина, диабет или болезни сердца, подвергаются большему риску серьёзных осложнений от «респираторного» вируса. Все заболевания из перечисленных вызывают дисфункцию эндотелиальных клеток. Будучи усугублёнными повреждением эндотелия и воспалением сосудов, вызванными коронаирусом, эти хронические заболевания обостряются и могут привести к серьёзным проблемам.

Такая теория может даже помочь ответить на вопрос, почему искусственной вентиляции лёгких многим пациентам с COVID-19 оказывается недостаточно для облегчения дыхания. Аппараты ИВЛ помогают доставить воздух в лёгкие, но это только одна часть задачи. Для обеспечения кислородом организма настолько же важен и газообмен, проходящий в крови. А этот процесс зависит от функционирования кровеносных сосудов в лёгких.

«Если в сосудах, задействованных в цикле газообмена, есть сгустки крови, то даже если вы искусственно наполняете лёгкие воздухом и потом его откачиваете, при затруднённом газообмене не удастся получить все преимущества от механической вентиляции лёгких».

В статье, опубликованной 21 мая в Медицинском журнале Новой Англии (New England Journal of Medicine), соавтором которой является Уильям Ли, учёные выявили, что у людей, умерших от COVID-19, был широко распространён тромбоз. Кроме этого, инфекция распространилась и на клетки лёгочного эндотелия. Такого не наблюдалось у умерших от H1N1 — у них было в девять раз меньше сгустков крови в лёгких. Даже структура сосудов и капилляров в легких пациентов, умерших от COVID-19, была иной. У тех было гораздо больше новых ответвлений, которые, вероятно, образовались после повреждения исходных кровеносных сосудов.

«Сгустки крови были повсюду. Мы видели, что клетки эндотелия заполнены вирусными частицами, как автоматы по продаже жевательных резинок. Клетки эндотелия набухают, клеточная мембрана разрушается, и вот у вас есть слой поврежденного эндотелия!»

комментирует Уильям Ли.

Наконец, может быть, инфицируя сосуды, вирус распространяется по всему организму и заражает другие органы — что очень нетипично для респираторных заболеваний.

«Клетки эндотелия пронизывают всю систему кровообращения с головы до ног, все 100 000 километров кровеносных сосудов по всему телу выстланы этой тканью. Может быть, именно так COVID-19 получает способность воздействовать на мозг и сердце, вызывать покраснение пальцев ног? Распространяется ли вирус SARS-CoV-2 через эндотелиальные клетки или попадает ли через них в кровоток? Пока ответа на эти вопросы нет».

Если COVID-19 — это сердечно-сосудистое заболевание, то лучшая терапия против вируса — не противовирусная

Согласно другой теории, свёртывание крови, как и проявление симптомов в других органах, происходит из-за сильного воспаления вследствие чрезмерного иммунного ответа — так называемого цитокинового шторма. Эта воспалительная реакция может возникать и при других респираторных заболеваниях или при тяжёлых случаях пневмонии, поэтому первые сообщения о тромбах, осложнениях на сердце и неврологических симптомах не вызвали подозрений. Однако масштабность симптомов, наблюдаемых у пациентов с COVID-19, выходит за рамки возможного при воспалениях, наблюдаемых при других респираторных инфекциях.

«Думаю, при заболеваниях, вызванных другими вирусами, также существует повышенная вероятность свёртывания крови. Этому способствует воспаление в целом. Имеем ли мы при SARS-CoV-2 дело с чем-то большим, или это просто следствие гораздо более сильной инфекции? Это очень важные вопросы, на которые, к сожалению, у нас пока нет ответа»,

объясняет Сетхи.

Как ни странно, число обращений, которые поступили группе реагирования на лёгочную эмболию (то есть, тромбы в лёгких), которой заведует Сетхи, в апреле 2020 года оказалось в 2—3 раза больше, чем в апреле 2019 года. Сейчас он пытается понять, произошло ли это из-за того, что в апреле этого года в его больнице было просто больше пациентов в связи с пандемией, или потому, что у пациентов с COVID-19 действительно повышенный риск образования тромбов.

«Исходя из того, что я вижу как на практике, так и на предварительных данных, я предполагаю, что заражение этим вирусом повышает риск развития тромбоза, но пока не могу доказать это».

Есть и луч света в тёмном царстве: если COVID-19 является заболеванием кровеносной системы, то существуют готовые лекарства, которые могут помочь защитить пациентов от повреждения эндотелиальных клеток. В другой статье из Медицинского журнала Новой Англии Мехра и коллеги рассмотрели почти 9000 человек с COVID-19 и показали, что использование статинов и ингибиторов АПФ было связано с более высокими показателями выживаемости. Статины снижают риск сердечных приступов не только за счёт снижения уровня холестерина или предотвращения образования тромбов, они также стабилизируют уже наличествующие тромбы. А это значит, что при таких условиях у тромбов меньше шансов оторваться.

«Оказывается, и статины, и ингибиторы АПФ чрезвычайно эффективно защищают от сосудистой дисфункции. Большая их польза в противодействии целому ряду сердечно-сосудистых заболеваний — будь то повышенное артериальное давление, инсульт, инфаркт, аритмия или сердечная недостаточность — обусловлена тем, что они стабилизируют клетки эндотелия»,

говорит Мехра.

По словам Мехры, возможно, лучшая противовирусная терапия на самом деле не является противовирусной. Лучшей терапией может оказаться лекарство, которое стабилизирует сосудистый эндотелий. Учёные пытаются проверить и развить эту концепцию.

Источник XX2 век

«Патоген влияет и на внешний вид клеток, что показывает последнее исследование, опубликованное в журнале Cell. Они становятся длинными и разветвленными, что способствует распространению инфекции.

«Отчетливая визуализация обширного ветвления филоподии еще раз проясняет, как понимание биологии взаимодействия вируса и хозяина может осветить возможные точки вмешательства в болезнь»

— говорит Неван Кроган, директор Института количественных биологических наук в UCSF и старший исследователь в институте Гладстона».

Вирусы на клетке с филоподией

Вирусы на клетке с филоподией

Источник naked-science

Рекомендуем прочесть

Теги: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Об авторе Редактор