Про близнецовый метод оценки наследуемости

Рождения однояйцевых близнецов не есть репрезентативная выборка из всех видов рождений. Для человека многоплодная беременность сама по себе нехарактерна и особенно тяжела, плюс беременность однояйцевыми...

Print Friendly Version of this pagePrint Get a PDF version of this webpagePDF

 

Конкордантность между МЗ и ДЗ близнецами в близнецовых исследованиях легкой умственной отсталости

Конкордантность между МЗ и ДЗ близнецами в близнецовых исследованиях легкой умственной отсталости

Продолжая разговор о проблеме «наследования интеллекта», нужно обратить внимание на главный способ оценки наследуемости IQ и других признаков, именно близнецовый метод.

Как известно, наследуемость h2 рассчитывается как отношение дисперсии признака, вызванной генетической изменчивостью, к общей дисперсии, образованной суммой первой дисперсии с дисперсией, обусловленной изменчивостью среды обитания. И во всех методах оценки числителя и знаменателя этого отношения, есть свои специфические сложности, почему такая процедура оценивания вызывает нарекания. Главная беда в том, что эти оценки – косвенные, в отличие от непосредственного исследования генов, влияющих на тот или иной морфологический/поведенческий признак.

Рождение моно- и дизиготных близнецов, на первый взгляд, даёт идеальную возможность точно вычислить наследуемость, не прибегая к исследованиям генов (и расщеплений) напрямую. Первые генетически идентичны, а вторые – нет (их генетическое сходство составляет те же ½, что и между разновременно родившимися братьями-сёстрами). Отсюда, анализируя скоррелированность реализации признака Х у однояйцевых близнецов, воспитывающихся в разной среде, мы получаем оценку дисперсии, связанной с генетическими различиями, а анализируя скоррелированность развития признака у неразлучённых дизиготных близнецов — оценку дисперсии, обусловленной средовыми влияниями.

Или, более общó – чем больше внутрипарные различия по какому-то признаку у дизиготных близнецов и чем меньше различия по тому же признаку у монозиготных, тем больше сказывается генетическая компонента в проявлении этого признака.

Однако за удобством оценивания, даваемым близнецовым методом, часто забывают о главном – о состоятельности/несмещённости оценок, полученных с его помощью. Ведь близнецовый метод оценки наследуемости свободен от систематической ошибки лишь в том случае, если

а) выборка рождений близнецов – как моно-, так и дизиготных – репрезентативна для выборки всех рождений;

б) многоплодная беременность и рождение близнецов, как моно-, так и дизиготных для данного вида – нормальное явление, а не редкость, и

в)  если беременность близнецами по физиологическим последствиям для матери, плода и новорожденного существенно не отличается от беременности одним плодом. Если же подавляющее большинство рождений – одиночные, а беременность близнецами представляет собой редкое событие, если она ослабляет и мать, и новорожденного, оценка наследуемости даст систематическую ошибку.

Если близнецы рождаются ослабленными по сравнению с не-близнецами, и особенно если эта ослабленность сохраняется надолго потом, в период постнатального онтогенеза, влияние «биолого-генетического» по понятным причинам выступит на первый план, а возможности компенсации нарушения/ослабленного развития к норме, зависящие от «социального», будут уменьшены. См. пример.

По крайней мере, без специального внимания общества к развитию таких детей, вроде того, что проявлялось в психолого-генетических исследованиях близнецов, проводившихся  Московским медико-генетическим институтом в 1930-е годы (о них см. главу V «Умственное развитие близнецов» в научной автобиографии  А.Р.Лурии).

Интересно, что такой яркий сторонник генетической обусловленности интеллектуальных различий, как В.П.Эфроимсон, вполне определённо писал в «Генетике интеллекта» и «Педагогической генетике», что

— развитие близнецов, в т.ч. однояйцевых, сильно отличается от обычного, у них больше разного рода трудностей,

— поэтому им нужно специальное внимание педагогов-воспитателей, примерно как одарённым детям, и лишь тогда оценки наследуемости будут несмещёнными. Правда, он считал генетически обусловленными различия не собственно уровня интеллекта», а в выработке стимуляторов интенсивной умственной деятельности, так сказать, в интенсивности постоянного самоподхлёстывания, заставляющего ум работать.

Следовательно, коли близнецы рождаются ослабленными по сравнению с обычными (одиночными) рождениями и зиготность является существенным фактором, влияющим на степень ослабления  моно- и дизиготных близнецов по тем или иным признакам в сравнении с нормой, то использование близнецового метода «в лоб» приведёт к тому, что влияние генетических различий будет завышено,  средовых – занижено, и переносить эти данные на большинство рождений, которые одиночные, никак нельзя.

Увы, именно эта ситуация наблюдается у Homo sapiens. Дальше я рассказываю по статье Л.А.Дмитриева и В.Ю.Бахолдиной «Антропологическое исследование близнецов» (Научный альманах кафедры антропологии Биологического ф-та МГУ. Вып.1. М.: 2001. С.163-177). Они показали наличие чёткой «тенденции отставания монозиготных близнецов в физическом развитии не только в период новорожденности, но и в течение гораздо более поздних этапов онтогенеза», по крайней мере, на той выборке «русских 1981 г.р.», которую они непосредственно исследовали. Но из теоретического анализа проблемы в введении к статье понятно, что эта закономерность скорей всего характерна и для других выборок, ибо факторы ослабления при развитии близнецов носят вполне общечеловеческий характер, также как и зависимость первого от зиготности.

«…Наиболее сложным периодом в развитии близнецов является эмбриональное развитие. При многоплодной беременности резко возрастает риск гибели одного или нескольких плодов. Многоплодная беременность часто протекает с осложнениями. По последним данным, в этих случаях нормальный процесс протекания беременности отмечается лишь в 11% случаев. Угроза прерывания беременности возникает у каждой третьей женщины, чаще всего – в сроки 34-37 недель. У 40% родившихся близнецов при этом выявляется анемия (Айламазян, 1997, Канаев, 1959, 1968, Ушаков, 1997). В случае многоплодной беременности в 2,5 раза чаще встречаются и токсикозы, причём большая доля этих токсикозов приходится на ДЗ близнецов (Дубовик, 1972, Липовецкая, 1976).

[здесь и далее МЗ – моно, ДЗ – дизиготные близнецы. В.К.]

Причин, приводящих к осложнениям многоплодной беременности, может быть несколько. Первая из возможных – это сбой гормональной регуляции. Физиологи говорят, что беременная женщина – это «третий пол», настолько сильно меняется её гормональное состояние. Гормоны обеспечивают имплантацию яйцеклетки в полости матки, далее развивается плацента, которая довольно быстро начинает вырабатывать свои специфические гормоны. Развивающийся плод уже на ранних стадиях также начинает вырабатывать свои собственные гормоны.

Что же может происходить в случае многоплодной беременности? В случае МЗ близнецов они оба синхронно предъявляют одинаковые требования к среде, каждому в одно и то же время нужно определённое количество веществ для нормального развития. Женский организм имеет большой запас прочности и в целом рассчитан на то, чтобы обеспечивать несколько плодов, но возможна ситуация нехватки времени на восстановление ресурсов организма матери; это может оказаться лимитирующим фактором развития, что вызовет осложнение беременности. В случае ДЗ близнецов эффект синхронного предъявления требований снижен, и материнскому организму легче восстанавливать ресурсы. Но при дисинхронном развитии, когда оплодотворение происходит с временным разрывом в несколько дней, может произойти сбой настройки гормонального фона матери, что также может осложнить развитие плодов (Шмидт, Тевс, 1996).

Взаимодействие организмов матери и плода на серологическом уровне также может носить различный характер. При несовместимости групп крови организм матери вырабатывает антитела к антигенам плода. Результатом могут быть токсикозы, гемолитическая болезнь, пороки развития. Последствия групповой несовместимости с матерью для МЗ будут носить примерно равный характер для обоих плодов, идентичные генотипы будут подвергаться одинаковому воздействию и так же одинаково отвечать. Для ДЗ этот процесс будет носить другой характер, группонесовместимым может быть один из плодов, что соответственно резко увеличивает различие воздействия среды на сибсов.

Определённую роль в развитии близнецов играет и тип плаценты. У МЗ в 20% случаев развивается монохориальная плацента. При этом возникают анастомозы монохориальной плаценты трёх типов: «вена-вена», «артерия-артерия», «вена-артерия». Анастомозы призваны уравновешивать кровеносную систему плодов, но в случае «вена-артерия» образуется мощный приток крови к одному из развивающихся плодов. Это приводит к тому, что у этого плода развивается общая гиперемия, гипертрофия сердца и лёгочной артерии, другой же страдает анемией. У ДЗ общей плаценты не бывает (Фогель, Мотульски, 1992).

[А как известно, тип плаценты значимым образом влияет на величину IQ. «Так, примерно в трети всех случаев монозиготные близнецы развиваются на одной и той же плаценте, а в двух третях — на разных. Несмотря на идентичность генотипа, а также полную сопоставимость постнатальных условий, коэффициенты корреляции IQ в первой группе близнецов стабильно оказываются выше, чем во второй (Phelps, Davis & Schartz, 1997).». Из Величковского, Т.2. с.351. В.К.].

Сложное течение многоплодной беременности часто заканчивается и сложным течением родов, большинство из которых наступает преждевременно. Разные исследователи дают разные показатели сроков многоплодной беременности. Но все они сходятся в том, что большинство близнецов появляются на свет раньше срока (Канаев, 1959, Ниль, Шелл, 1958, Ушаков, 1977, Фридрих, 1985).

Неблагоприятные условия среды в пренатальном периоде онтогенеза могут проявиться позже в снижении показателей физического развития. Именно эти показатели могут служить индикатором степени и направленности средового воздействия.

Главными показателями физического развития являются вес и длина тела. Длина тела и вес близнецов при рождении описан и изучен многими авторами. Преждевременное рождение и экстремальное развитие, естественно, вносят свои коррективы в физические размеры новорожденных близнецов. Основные тенденции, отмеченные большинством авторов, таковы: МЗ девочки – средняя масса намного ниже средней массы одиночно рождённых. МЗ мальчики – масса ниже средней не так заметно (сказывается плохая выживаемость мужских эмбрионов, особенно с низкой массой тела). ДЗ девочки – масса тела меньше, чем у одиночно рождённых, но больше чем у МЗ девочек. ДЗ мальчики – также меньше одиночно рождённых, но больше МЗ мальчиков. При этом иногда ДЗ девочки обгоняют ДЗ мальчиков по массе тела.

Внутрипарная разница по массе тела у ДЗ в 2,7% случаев превышает 1000 г, в 31,6% — 200 г. У МЗ в 52% случаев отмечена разница в массе тела в 200 г, разница в 1000 г отмечена при патологических анастомозах монохориальной плаценты. При этом средний вес монохориальных МЗ почти не отличается от дихориальных МЗ. Следовательно, на вес новорожденных влияет не вид плаценты, а вид зиготности ( Канаев, 1959, 1999, Ушаков, 1977, Фридрих, 1985, Фогель, 1992).

И наконец, монозиготные близнецы различаются между собой по подверженности психическим заболеваниям, в т.ч. шизофренией и маниакально-депрессивным психозом. В.К.]

Г.К.Ушаков в книге «Особенности развития близнецов» показывает, что тенденция отставания в основных размерах тела сохраняется у близнецов и в последующие периоды онтогенеза.

Одной из задач данного исследования было проверить существование такой тенденции.

Ещё одним из показателей физического развития служат функциональные качества организма – сила, скорость и координация движений. Известно, что силовые показатели скоррелированы с массой тела и поперечными размерами,  а скоростные – с продольными размерами. В связи с этим для определения динамических свойств организма применяют величину относительной силы. Её вычисление производят путём деления показаний динамометра на массу тела (а лучше на массу мышц) или на соответствующий размер. Это позволяет определить качество нервной системы индивида. Такие исследования проводятся в основном на спортсменах. Близнецовым методом до сих пор проверялись показатели абсолютной силы и другие функциональные возможности организма без учёта морфологических особенностей. Результаты показали низкую долю наследственности и большой разброс вариаций (Никитюк, 1978).

Близнецы также существенно отличаются от остальной популяции по признакам функциональной асимметрии. Например, среди близнецов нередко встречаются зеркальные пары, в которых один близнец является правшой, другой – левшой. Среди монозиготных близнецов количество дискордантных пар по мануальной асимметрии составляет 22-26%, среди дизиготных – 19-30%. Одним из факторов, влияющих на появление дискордантных пар, признаётся неравномерность внутриутробного развития и родовой стресс. Леворукость среди близнецов встречается чаще, чем в популяции в целом. Появление левшей в популяции также частично относят на счёт стресса в ранние периоды развития (см.«Психогенетику» Равич-Щербо с соавт, 1999).

Материал и методы: Исследована выборка близнецов 1981 г.р., русских, москвичей. Изучено 40 пар однополых близнецов, из них 16 – МЗ девушки, 8 – МЗ юноши, 8 – ДЗ девушки и 8 – ДЗ юноши. Зиготность определялась по группам крови, цвету глаз, портретному сходству, признакам дерматоглифики.

Измерения проводили по методике Бунака. Программа измерительных признаков включала длину и вес тела, ширину плеч, ширину таза, охват груди. Определение конституции у девушек производились по схеме Галанта, юношей – по схеме Бунака.

Контрольная группа для сравнения взята из данных Миклашевская Н.Н., Година Е.З.Соловьёва В.С., 1988. Ростовые процессы у детей и подростков. М.: изд-во МГУ.

Также исследовали функциональные показатели: сила – путём динамометрии кистей (3 попытки каждой рукой), скорость сокращения мышц – теппингом 1-го пальца (Т1; 3 попытки каждой рукой), скоростно-координационные способности – по тесту переставления стержней (ТПС). Т1 – максимальное число нажатий 1-м пальцем на клавишу прибора за 30 с., ТПС – перестановка за максимально короткое время 10 стержней из одного ряда лунок в другой, находящихся на специальной подставке в 20 см друг от друга.

Также исследовали функциональную и сенсорную асимметрию у близнецов. Мануальную асимметрию исследовали с помощью функциональных тестов, при этом учитывали самооценку испытуемого. Для определения сенсорной асимметрии определялся ведущий стрелковый глаз с помощьюупражнения «дырка в карте» (Доброхотова, Брагина, 1994).

Значимость разницы групповых средних в ряду (МЗ – ДЗ – контроль)  определяли  при помощи метода Шефе, после того как влияние фактора зиготности установлено дисперсионным анализом».

И вот что у них получилось («Результаты»):

«Согласно критерию Шеффе, длина тела девушек монозиготных близнецов достоверно меньше длины тела в контрольной группе [158,2/5,61 и 163,1/6,18, здесь и далее данная дробь – это средняя/дисперсия, σ2]. Остальные различия статистически недостоверны [здесь и далее различия значимы при Р<0.05, если не оговорено иное – В.К.].

По весу тела достоверные отличия от контрольной группы также выявляются у девушек – монозиготных близнецов (49,8/6,28 и 57,4/7,96 кг). По индексу Кетле МЗ девушки достоверно отличаются и от ДЗ девушек, и от контрольной группы (19,87/2,29; 21,92/5,43 и 21,4/2,54 соответственно), а разница между юношескими выборками недостоверна.

Различия выборок по индексу Кетле в какой-то степени дублируют их различия по весу. Однако, учитывая, что индекс Кетле является интегральным показателем физического развития, его более низкий уровень у МЗ девушек по сравнению с ДЗ девушками и контрольной группой свидетельствует об отставании МЗ девушек в физическом развитии.

Во всех трёх таблицах обращает на себя внимание высокая дисперсия в выборке дизиготных близнецов обоих полов, которая значительно превышает дисперсию и в выборках монозигот, и в контрольной группе. С одной стороны, этот результат можно отнести за счёт случайности и малочисленности выборки дизиготных близнецов, которая оказалась в высокой степени гетерогенной. С другой стороны, если этот результат неслучаен, он может представлять интерес для анализа влияния среды на дизиготных близнецов.

…Конституция как отражение целостности организма представляет собой реализованный генотип в данных условиях среды. В связи с тем, что для конституциональных исследований данная выборка мала, конституции были объединены в основные типы, и уже по ним проводился анализ. Конкордантными в данной схеме оказались все МЗ близнецы, среди юношеской выборки ДЗ близнецов – 6 пар, среди выборки девушек ДЗ близнецов – 2 пары.

Обращает на себя внимание распределение конституциональных типов у МЗ. Оба пола имеют явную тенденцию к преобладанию лептосомных вариантов. Можно отметить, что у юношей эта тенденция выражена слабее. Возможно, здесь мы сталкиваемся с последствиями внутриутробной элиминации плодов, не достигших нужной массы тела.

У ДЗ близнецов распределение по типам ближе к нормальному, хотя лептосомные варианты у ДЗ девушек встречаются чаще других. Можно предположить, что такие явления как многоплодие и предрасположенность к лептосомии имеют общую генетическую основу.

Изучение функцональных показателей дало следующие результаты:

По скоростно-координаторным способностям для левой руки по критерию Шеффе достоверны отличия ДЗ девушек от контрольной группы (10,3/1,5 и 10,6/0,99), а также ДЗ юношей от контрольной группы – (9,83/0,99 и 10,58/).

Для ТПС правой руки критерий Шеффе у девушек отличий не показал, у юношей различия МЗ, ДЗ и контроля высоко значимы (P<0.01; 9.43/1.01; 9.17/0.65 и 9,61/0,77). Дисперсии по этому функциональному показателю оказываются достаточно однородными.

Учитывая влияние массы и размеров тела на показатели абсолютной силы, можно ожидать корреляции результатов динамометрии с размерами тела. Более корректные результаты может дать показатель относительной силы. Формула для его вычисления такова: (сумма попыток левой руки + сумма попыток правой руки)/ масса тела.

Критерий Шеффе показывает достоверное превосходство МЗ девушек над ДЗ девушками по относительной силе кисти (уровень значимости P<0,001; 2.81/0.45 и 2.44/0.41 соответственно), а также МЗ юношей над ДЗ юношами (P<0,01; 3,86/0,46 и 3,44/0,62). Между выборками юношей и девушек достоверность различий тоже велика, но она не приводится в связи с явно выраженным половым диморфизмом.

Заслуживает внимания достоверно большая относительная сила кисти у МЗ близнецов обоих полов по сравнению с ДЗ. Возможно, здесь сказываются конституциональные отличия ДЗ от МЗ. Большая жировая компонента у ДЗ может снижать показатели абсолютной силы. С другой стороны, возможно, речь может идти о проявлении компенсаторных механизмов у МЗ близнецов».

По скорости сокращения мышц различий, зависящих от зиготности, обнаружено не было, при хорошо выраженных различиях между руками как у юношей, так  у девушек.

«Для тестов по трём функциональным показателям мануальной асимметрии различные результаты тестов примерно равномерно распределяются в разных группах. Некоторое смещение в сторону леворукости наблюдается у ДЗ юношей и МЗ девушек. Эти результаты подтверждают данные о повышении процента левшества среди близнецов по сравнению с остальной популяцией [см. «Психогенетику» Равич-Щербо В.К.].

Обычно в популяции левый ведущий глаз встречается у 16% мужчин и 26% женщин (Доброхотова, Брагина, 1994). В исследуемой близнецовой выборке распределение по полам стрелкового левого глаза (в среднем по МЗ и ДЗ) следующее: юноши 43,7%, девушки – 51,5%. Таким образом, и для функциональной , и для сенсорной асимметрии в близнецовой выборке характерно повышение процента случаев левшества.

Кроме того, наши данные показывают значительное превышение процента левого стрелкового глаза у монозиготных близнецов, особенно среди юношей.

Результаты исследования подтверждают факт существования тенденции отставания монозиготных близнецов в физическом развитии не только в период новорожденности, но и в течение гораздо более поздних этапов онтогенеза».

И пара комментариев:

A: Не надо, я надеюсь, объяснять, что оценка наследуемости зависит от того, в какой популяции, на какой выборке эта оценка производится. Если близнецы значительно отличаются от основной популяции – по доле осложнений при развитии, по конституции, по доле левшей, то оцененные на близнецах коэффициенты наследуемости в полной мере работают лишь для близнецовых же рождений. Но и эта оценка неточна, коль скоро дизиготные близнецы в целом отличаются от монозиготных в целом – как показано в том числе в цитируемой работе.

B: Помимо двух общеизвестных влияний на формирование признака – генетических и средовых, есть ещё третий тип – реализационная изменчивость, впервые выделенный и отделённый от первых двух Б.Л.Астауровым («шумы онтогенеза»). Сам этот термин предложил (в развитие идей Астаурова) В.А.Струнников, он же показал важное влияние именно реализационной изменчивости на наблюдаемые различия между индивидами (на тутовом шелкопряде, дрозофиле и др. объектах).

В частности, именно благодаря вызванным ими сбоям в процессе развития возникают крупные уродства, или пороки развития, вроде spina bifida, большинства пороков сердца, расщелин нёба и верхней губы, не связанных с определёнными хромосомными синдромами или мутациями одиночных генов – а таких, вопреки мнению широкой публики, большинство, хотя слабая наследуемость (измеряемая, например, по вероятности патологий у родственников) существует и в этих случаях.

Образно говоря, генотип – это лишь  чертёж, сверяясь с которым новый организм строится в процессе онтогенеза, но строится он «исходя из потребности» нового организма продолжать жить и устойчиво развиваться дальше. Поэтому факторы генотипа – точно также как и среды – значат очень мало или почти ничего в отсутствие компетентного читателя в виде онтогенеза с его регуляциями. Благодаря последним развивающийся организм «читает генетический чертёж» так, как ему это удобно для устойчивого продолжения развития, а не буквально то, что «написано в чертеже».

Следовательно, близнецовый метод будет нормально работать лишь в случае, если онтогенезы близнецов, по которым идёт оценка наследуемости, не отличаются от онтогенезов не-близнецов по степени «помехоустойчивости» и по уровню «средовых возмущений». Причём, если говорить о человеке разумном, то тут в онтогенез надо включать не только эмбриональное, но и постэмбриональное различие, поскольку становление человеческой личности происходит именно во втором – рождаются организмы, а людьми становятся в довольно-таки долгом процессе. Огромная роль социальных влияний очевидна как в первом случае (и не только у людей, но и у грызунов/обезьян), так тем более во втором.

Поэтому, если данные близнецового метода применять «в лоб», мы реализационную изменчивость принимаем за генетически обусловленную, особенно ту её часть, что накапливается в постнатальном онтогенезе. Ведь даже генетически идентичные однояйцевые близнецы увеличивают своё несходство на протяжении жизни. См. Fraga et al., 2005:  чем больше они прожили лет, тем больше их межиндивидуальные различия в распределении по геному 5-метилцитозина и ацетилированных гистонов, так что на место внутрипарного сходства по данным признакам в зрелом возрасте получаются индивидуальные профили.

Далее, процедуры метилирования и ацетилирования связаны с тем, что организм регулирует активность собственных генов, увеличивая и уменьшая «поставку» соответствующих генных продуктов по мере изменения собственных нужд примерно так, как рыночная конъюнктура увеличивает заруженность одних производственных мощностей и уменьшает других. См. также этот обзор.

А это значит, что у каждого из однояйцевых близнецов, исследованных Mario F. Fraga с соавт., на протяжении жизни  формируется свой собственный индивидуальный профиль генной экспрессии, связанный с индивидуальной же картиной загрузки/недогрузки/перегрузки отдельных генов.

Об авторе wolf_kitses