О «фантомной наследуемости»

Я уже писал, почему  близнецовый метод оценки коэффициента наследуемости (h²) не работает именно для человека (или точнее, даёт систематическую ошибку в сторону переоценки). Но к настоящему времени у генетиков и эволюционистов накопились не меньшие претензии и собственно к коэффициенту наследуемости h², связанные с т.н. «фантомной наследуемостью». Она состоит в том, что при высоких цифрах h² для разного рода признаков (таких как болезнь, биохимический синдром, физиологическое состояние или паттерн поведения), оцененных классическими методами статгенетики, изменчивость по конкретным генным локусам, влияние которых на этот признак удаётся выявить в широкомасштабных исследованиях, объясняет лишь меньшую часть этих оценок. См., например, «Отступление» тут.

Благодаря этому в генетике есть своя «тёмная материя», см. пример с астмой. Плюс не выполняется эвристическое «правило  10%», согласно которому если у одного признака наследуемость 0,3, а у другого 0,4, то доля дисперсии, объяснённой уже известным влиянием конкретных генных локусов на этот признак, во втором случае будет пропорционально выше, чем в первом.

Вот как это получается (via marina_fr):

«Существуют традиционные генетические методики оценки наследуемости. Они определяют, какой вклад в изменчивость индивидов вносят генетические вариации (наследуемость в этом смысле обычно более высокая) и в какой степени особенности родителей коррелирует с особенностями потомков (оценки наследуемости в этом смысле более низкие).

 

Современные методы исследования, в частности GWAS (Genome-wide associated studying) решают, по сути дела, ту же задачу – найти участки генома, вариабельность которых связана с фенотипической изменчивостью. Тут возникают две проблемы. О первой из них классическая генетика знала, о второй – догадывалась не вполне.

 

Первая проблема связана с тем, что наследуемость – характеристика ПОПУЛЯЦИОННАЯ. Мы видим влияние той генетической вариабельности, которая есть в данной популяции, и, естественно, не видим влияния той, которая в данной популяции отсутствует или незначительна. Мы видим влияние генетической вариабельности на фоне совершенно определённых условий (климата, производственных вредностей, социальные отношения и социальные влияния, формирующие индивидов). Наследственная изменчивость будет по-разному проявляться в фенотипе для разного возраста, а средний возраст тоже будет отличаться для разных популяций или выборок. Вполне естественно, что и GWAS указывают в разных исследованиях одного признака на лишь частично перекрывающийся набор участков генома.

 

Однако мы вправе ожидать, что та наследственная компонента изменчивости, которая выявляется в популяционных исследованиях – это в любом случае изменчивость по совершенно определённым локусам, генам. Если мы покрываем в GWAS практически все участки генома (кроме, как правило, конститутивного гетерохроматина, генов в обычном понимании не содержащего), то логично ожидать, что генетические вариации, значимость которых выявлена в данном GWAS, в совокупности будут объяснять бОльшую часть наследственной изменчивости, как она была оценена в традиционных генетических исследованиях. Оказывается, что это не так. Доля необъяснённой наследственной изменчивости очень высока, часто существенно больше 50%.

 

Для этого может быть несколько причин, укажу две самых очевидных. Во-первых, генетические варианты, которые достигли в популяции высокой частоты (полиморфны), потому, скорее всего её и достигли, что на большинство жизненно важных признаков влияют очень незначительно. Лишь по каким-то ключевым признакам мы можем столкнуться с ситуацией баланса проигрышей и выигрышей (например, соответствующий генотип легче переносит голодание, но более подвержен какому-то заболеванию). Значительным влиянием на важные признаки будут обладать прежде всего вновь возникшие редкие аллели, которые ещё не прошли апробацию отбором. Но их частота по определению невелика, и даже для GWAS, охватывающих тысячи и десятки тысяч индивидов, определить влияние этих аллелей достаточно проблематично. Однако геном-то у нас большой, и каждый несёт определённое количество вновь возникших и чаще всего вредных мутаций. А уж в каком локусе, и на что они повлияют – это как повезёт. Естественно, эти мутации будут вносить вклад в изменчивость меньшего числа людей – зато сам вклад окажется гораздо больше.

 

Во-вторых (и это классические генетики как раз знали), значительный фенотипический эффект могут давать не какие-то аллели двух (или более) разных генов порознь, а именно их сочетание в одном генотипе. Традиционно это называется в генетике взаимодействием генов, хотя механизмом явления, как правило, выступает взаимодействие не генов, а их продуктов, что нередко встречается при функционировании сложных систем (иммунитета, например). Даже циклопических объёмов выборок в GWAS обычно недостаточно, чтобы уловить статистический эффект не просто варианта, а сочетания генетических вариантов. Кстати, то, что многие генетические комбинации у потомства обычно «рассыпаются» — одна из причин разницы между оценками наследуемости в первом и во втором смысле. Так что прикинуть влияние взаимодействия генов реально даже с использованием данных традиционной генетики».

И сейчас появилась работа Ора Зака с соавт. (2012), пересказанная в Dienekes’ Anthropology Blog, коя пытается разрешить противоречие с «фантомной наследуемостью». Авторы доказывают, что наследуемость большинства признаков переоценена, будь то биохимические синдромы, физиологические состояния, или паттерны поведения, реконструируется, как именно получилась переоценка.

«Генетиков человека преследует загадка «пропущенной наследуемости» обычных признаков. Обнаружены более 1200 геномных вариаций, ассоциированных с обычными болезнями и фенотипическими проявлениями человека. Но все они объясняют лишь небольшую часть наследуемости. Доля наследуемости, объясняемой этими вариантами равна отношению наследуемости, объясняемой этими вариациями (которая оценивается прямо по их наблюдаемому эффекту) к общей наследуемости, которая оценивается косвенно из популяционных данных. Обычное объяснение «пропущенной наследуемости» состоит в том, что существует много необнаруженных ещё вариаций.

Мы полагаем, что хотя часть вариаций, в самом деле, ещё должна быть обнаружена, общая наследуемость переоценивается, порождая «фантомную наследуемость». В частности, 1) оценки общей наследуемости предполагают отсутствие эпистатических взаимодействий разных локусов, 2) причём это предположение не оправдывается, поскольку модель с эпистатическими взаимодействиями лучше согласуется с наблюдаемыми данными, 3) при принятии этой модели общая наследуемость может быть много меньше, а доля объяснённой наследуемости – много больше.

Например, то, что сейчас пропущенная наследственность при болезни Крона оценивается как 80%, может быть объяснено генетическими взаимодействиями, поскольку развитие болезни включает взаимодействие между тремя метаболическими путями. Короче говоря, пропущенная наследственность не обязательно прямо соответствует пропущенным вариациям, поскольку нынешняя оценка общей наследуемости может быть существенно переоценена за счёт взаимодействия генов. Мы описываем метод оценки наследуемости для изолированных популяций, при котором такой переоценки не происходит».

Что про этому поводу пишет автор блога:

Некоторое время назад я предложил «lego-block» модель генетических вариаций. Главной идеей этой модели было то, что часто попытки искать гены, которые «делают» что-то, только запутывают, поскольку зачастую продукты многих генов представляют собой всего лишь строительные блоки (как детали «лего»), и только собираясь вместе, они дают комплексный фенотип организма. На образ влияет не яркость каждого отдельного пикселя, а скорее комбинация их относительных яркостей.

Безусловно, есть гены с сильным фенотипическим эффектом. Но это либо существующие в популяции в течение небольшого числа поколений аллели, дающие сильный негативный эффект. Либо распространяющиеся в популяции, но ещё не фиксировавшиеся аллели, дающие сильный положительный эффект. Первых гораздо больше, чем вторых, поскольку и те, и другие – результат мутаций, и существует много больше способов сломать сложную систему, чем улучшить её.

Альтернативой «lego-block» модели является модель с аддитивным взаимодействием генов, согласно которой существует множество генов, каждый из которых обладает небольшим позитивным или негативным эффектом, а результирующий эффект суммируется.

В пределе вообще не существует аллелей, безусловно ассоциированных с тем или иным проявлением. Приведу простой пример

С    D

A      10     0

B        0     10

В данном случае влияние аллеля зависит от его комбинации с прочими. Иными словами, «фантомная наследственность» зависит от взаимодействия генов в организме.».

http://dienekes.blogspot.com/2012/01/epistasis-and-phantom-heritability.html

P.S. Наиболее разумное объяснение «фантомной наследуемости» состоит в том, что отдельные гены – не причинные факторы реализации соответствующего поведения, или признака, действующие как боевая единица сама в себе, а подсобные механизмы процесса реализации данного признака в онтогенезе, которые выделяются, определяются и переопределяются как отдельности (единицы функции) через специфические механизмы управления – генные сети.

Анализ перестройки работы генных сетей в эволюционном процессе и гомологических рядов Вавилова на молекулярном уровне позволяет утверждать, что с разбиением «генетических текстов» на отдельности-гены сейчас ситуация точно такая как с разбиением «текста культуры» на единицы-мемы. Не существуя как единицы per se, они определяются «обращением» регуляторных систем организма к определённым отрезкам текста ДНК через включение/выключение некоторых регуляторов, чтобы поддерживать на нужном уровне «поставки» нужных веществ, как фабрики обеспечивают поставки в ответ на сигналы рыночной конъюнктуры.

Каким образом это достигается, можно прочитать в статьях Н.А.Колчанова, В.В.Суслова, М.П.Пономаренко (тут, стр.61-76; тут; тут; тут). Из их данных следует, что гены в генотипе не более отдельны между собой, чем органы и системы органов в организме. Благодаря управляющим воздействиям генных сетей они столь же интегрированы и иерархически соподчинены, как органы и системы органов в иерархии морфоструктур, на вершине которой – организм как целое. Именно поэтому на уровне генов наблюдаются точно такие же гомологические ряды Вавилова, что у любых других (морфологических) признаков. См. таблицу 1 тут.

Образно говоря, гены – это «рабочие сборочного цеха», посредством которых собирается видовой морфотип или во взаимодействиях особей, реализующих нужный паттерн поведения в нужной ситуации взаимодействия, воспроизводится пространственно-этологическая структура популяции, а не сам «сборочный конвейер». Если речь идёт о «сборке» морфотипа в онтогенезе, «конвейер» передаётся с протоплазмой яйцеклетки, с её специфической поляризацией, заданной распределением желтка и видоизменяющейся посредством напряжений, перемещения клеточных пластов и прочих сложных штук, о которых пишет Черданцев. Если о поведенческих признаках, должная реализация которых в должном месте поддерживает социальную структуру группировок – речь идёт о «сигнальной наследственности», «доводке» инстинктивных реакции до работоспособного состояния при употреблении и т.п. вещах.

Отсюда оказывается, что наследуемость признака Х – это продукт его развития в истории общества (если речь идёт о человеке, и в истории популяционной системы вида, если о животных), но никак не прогноз точности реализации данного признака у конкретных индивидов.

Особенно в случае поведения, где «гены» и «биология» лишь производят «структуры», «запчасти и комплектующие», а сам поведенческий паттерн самособирается у разных индивидов под влиянием специфики ситуации взаимодействия их друг с другом, связанных с ситуацией социальных отношений и социальных сигналов, т.е. индуцируется социумом извне, а не «биологией» изнутри. Даже у карпозубых рыб, а не то что у человека. Если говорить о генетике поведения, цифры наследуемости относятся к общему, а не особенному, и поэтому плохие предикторы для развития индивидуального поведения, ибо система устроена так, что при развитии признака экзогенная индукция и экзогенная же случайность всегда пересиливают эндогенную детерминацию и/или эффективно управляют ею. Иначе не получится сборки нужного паттерна поведения в нужной ситуации взаимодействия.

Как я понимаю, для физиолого-биохимических синдромов с поведенческим проявлением, в диапазоне от диабета 2-го типа до алкоголизма и наркомании ситуация ровно такая же. Ибо для всякого вида «дефектности» общество даёт индивиду техники социальной компенсации, вроде практик закаливания для хилых суворовых и камешков во рту, развивающих дикцию демосфенов – благодаря чему эти «биологически дефектные индивиды» не только способны заниматься любимым делом на среднем уровне «недефектных» особей, но и устойчиво превосходят их.

Поэтому если обществу нужны какие-то новые способности и умения для решения новых научных проблем, создания и обслуживания новой техники и т.п. движения вперёд, по пути общественного прогресса, уместнее вкладываться в увеличение мощности механизмов социальной компенсации (частный случай которых – новые типы школы и формы воспитания), чем в отбор «биологически особенно годных» к этой новой деятельности. Ибо «раскрытие талантов» тех, кто раньше был социально угнетён и вследствие этого «псибиологически слишком слаб» для желания, воли реализовываться в данном направлении даёт обществу больше талантов, лучшего качества и даёт быстрей, чем отбор «биологически годных».

Соответственно этому, при селекционистском подходе к человеческой истории видим стабилизирующий отбор вместо биологического: человеческая телесность и прочая биология раз за разом «подгоняется» под социальные нормы, быстро сменяющие одна другую под действием чисто социального фактора – общественного прогресса, изобретений и открытий + социальной трансляции новооткрытого через школу и воспитание. Плюс последовательное усиление действенности социального влияния и социальной компенсации биолого-генетических особенностей индивидов, особенно если это дефекты, и ослабление их детерминирующей силы.